劉 歡 王 娜 王 策 張德新

空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院(西京醫(yī)院)消化內(nèi)科(710032)

背景：結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(CCE)是診斷結(jié)直腸疾病的新方法，具有安全、非侵入性、無需麻醉等優(yōu)點(diǎn)。目的：評(píng)價(jià)二代CCE診斷結(jié)直腸息肉的準(zhǔn)確性和安全性。方法：本試驗(yàn)為前瞻性研究，共納入32例于2014年1月—2015年9月在西京醫(yī)院經(jīng)結(jié)腸鏡檢查診斷為結(jié)直腸息肉(至少有一個(gè)息肉直徑≥6 mm；或任意大小的息肉≥3個(gè))的患者。于CCE檢查次日行內(nèi)鏡下結(jié)直腸息肉切除術(shù)。以結(jié)腸鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)CCE診斷結(jié)直腸息肉的敏感性，同時(shí)評(píng)價(jià)腸道準(zhǔn)備合格率、膠囊通過和排出情況以及不良事件發(fā)生情況。結(jié)果：1例患者結(jié)腸鏡治療時(shí)未發(fā)現(xiàn)息肉。另31例息肉患者中CCE發(fā)現(xiàn)27例，敏感性為87%(95% CI: 69%～96%)。CCE發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分別為82%(95% CI: 48%～97%)、76%(95% CI: 54%～90%)和66%(95% CI: 53%～77%)。整體腸道準(zhǔn)備合格率為71%(95% CI: 51%～87%)；膠囊全胃腸道通過時(shí)間和結(jié)腸通過時(shí)間分別為(11.42±5.23) h和(7.47±4.75) h；電池工作時(shí)間內(nèi)膠囊排出率為75%。無CCE相關(guān)不良事件發(fā)生。結(jié)論：二代CCE在診斷結(jié)直腸息肉方面具有潛在價(jià)值，發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm的息肉敏感性尚可，安全性良好。

規(guī)律的結(jié)腸鏡篩查可有效預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生，結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)可使結(jié)直腸癌相關(guān)死亡率降低約50%[1]。然而，在進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查時(shí)，受檢者的恐懼、尷尬和疼痛都可能影響篩查結(jié)果。結(jié)腸膠囊內(nèi)鏡(colon capsule endoscopy, CCE)作為一種診斷結(jié)直腸疾病的新方法，具有安全、非侵入性、舒適等優(yōu)點(diǎn)，且無需靜脈麻醉和注氣，受檢者滿意度較高。

與一代CCE(CCE-1)相比，二代CCE(CCE-2)的性能有明顯提升。CCE-2膠囊大小為11.6 mm×31.5 mm，有2個(gè)攝像頭，視角擴(kuò)大到172°，幾乎可以全面觀察結(jié)腸黏膜，電池工作時(shí)間至少為10 h。此外，CCE-2還附帶有測(cè)量軟件，可測(cè)量病變直徑。CCE-1診斷明顯結(jié)腸病變的敏感性為58%，CCE-2提升至86%[2]。由于診斷準(zhǔn)確性提升，CCE-2已被歐洲批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌篩查，歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)指南推薦CCE-2作為一般風(fēng)險(xiǎn)人群的結(jié)直腸癌篩查方法之一，也可用于拒絕行結(jié)腸鏡檢查或存在結(jié)腸鏡檢查禁忌證的高危人群的結(jié)直腸癌篩查[3]。本研究以結(jié)腸鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)CCE-2診斷結(jié)直腸息肉的準(zhǔn)確性和安全性。

對(duì)象與方法

一、研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象

本試驗(yàn)為前瞻性研究，已在ClinicalTrials網(wǎng)站注冊(cè)(編號(hào)NCT02887573)。研究方案通過西京醫(yī)院倫理委員會(huì)審核、批準(zhǔn)。所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

連續(xù)納入2014年1月—2015年9月在西京醫(yī)院經(jīng)結(jié)腸鏡檢查診斷為結(jié)直腸息肉(至少有一個(gè)息肉直徑≥6 mm；或任意大小的息肉≥3個(gè))并擬入院行內(nèi)鏡下切除治療的患者，性別不限，年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：吞咽困難；有心臟起搏器或其他植入性電子裝置；妊娠或哺乳期女性；預(yù)計(jì)1周內(nèi)行MRI檢查；對(duì)腸道準(zhǔn)備藥物有禁忌或過敏；存在高度膠囊滯留風(fēng)險(xiǎn)(已知結(jié)腸狹窄或懷疑結(jié)腸梗阻，如克羅恩病、小腸腫瘤等)；身體條件不能耐受腸道準(zhǔn)備方案；拒絕簽署知情同意書。

二、檢查和治療

受檢者參照表1中要求進(jìn)行腸道準(zhǔn)備后行CCE(PillCamTMCOLON 2 system, Given Imaging Ltd.)檢查。促腸動(dòng)力劑采用聚乙二醇電解質(zhì)散(poly-ethylene glycol electrolyte powder, PEG-ELP)溶液，于檢查過程中按時(shí)服用。膠囊排出或數(shù)據(jù)記錄儀無電時(shí)即可卸下記錄儀，錄取圖像信息。由2名資深膠囊內(nèi)鏡醫(yī)師對(duì)主要數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估指標(biāo)包括結(jié)腸整體和各部分腸段腸道清潔質(zhì)量、發(fā)現(xiàn)息肉的個(gè)數(shù)、位置、大小等。2名醫(yī)師結(jié)論不一致時(shí)，討論后得出一致結(jié)論。由一名研究者整理收集到的資料并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。CCE檢查次日早晨再次進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，隨后行結(jié)腸鏡下息肉切除術(shù)。結(jié)腸鏡下治療由至少有500例次操作經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行，操作過程中記錄息肉個(gè)數(shù)、位置、大小等信息。治療結(jié)束后觀察1 d，如無不適即可出院。住院期間未排出膠囊的患者，1周后電話隨訪詢問膠囊是否排出，如患者不能確定，行腹部X線檢查加以明確。

表1 腸道準(zhǔn)備和檢查、治療過程

三、研究終點(diǎn)

1. 主要終點(diǎn)：主要研究終點(diǎn)為CCE診斷結(jié)直腸息肉的敏感性，以結(jié)腸鏡治療過程中的觀察結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。敏感性評(píng)價(jià)包括發(fā)現(xiàn)至少1例息肉患者(即在1例患者中發(fā)現(xiàn)一個(gè)任意大小的息肉)的敏感性，以及發(fā)現(xiàn)每個(gè)≥10 mm、≥6 mm(包括≥10 mm)和≤5 mm息肉的敏感性。CCE發(fā)現(xiàn)的息肉與結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)的息肉如位于鄰近位置，即認(rèn)為是同一息肉。CCE采用RAPIDTMReader軟件中的測(cè)量工具測(cè)量息肉大小，結(jié)腸鏡以活檢鉗為標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量息肉大小，對(duì)息肉大小的判斷允許有50%的誤差。

2. 次要終點(diǎn)：次要研究終點(diǎn)包括腸道準(zhǔn)備合格率、膠囊在全胃腸道和結(jié)腸的通過時(shí)間、膠囊排出率和不良事件。

①腸道準(zhǔn)備合格率：參照同類文獻(xiàn)中采用的CCE腸道準(zhǔn)備評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估結(jié)腸整體和各部分腸段(盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸/乙狀結(jié)腸)的腸道準(zhǔn)備質(zhì)量[4]。優(yōu)：僅有少量黏附于腸壁的糞渣；良：有少量糞渣或糞水，不影響觀察；一般：中等量糞便或糞水，影響觀察；差：大量糞便或糞水，嚴(yán)重影響觀察(圖1)。評(píng)分為“優(yōu)”和“良”判定為腸道準(zhǔn)備合格，“一般”和“差”判定為腸道準(zhǔn)備不合格。

②膠囊通過時(shí)間：膠囊在全胃腸道的通過時(shí)間定義為從吞服膠囊至膠囊排出所需時(shí)間。膠囊在結(jié)腸的通過時(shí)間定義為從拍攝到第一張盲腸圖片至膠囊排出所需時(shí)間。

③膠囊排出率：膠囊排出定義為膠囊在電池工作時(shí)間內(nèi)排出體外或最后拍攝的圖像觀察到直腸靜脈叢。

④不良事件：不良事件主要指與CCE檢查相關(guān)的不良反應(yīng)，在檢查后第2天由結(jié)腸鏡治療操作醫(yī)師與患者面對(duì)面詢問并記錄。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、基線資料

共32例結(jié)直腸息肉患者納入研究，其中男性21例(65.6%)，女性11例(34.4%)，平均年齡54歲(20～79歲)，平均體質(zhì)指數(shù)(BMI) 24.08 kg/m2(18.60～30.80 kg/m2)，平均腰圍81.94 cm(50～96 cm)。

二、CCE與結(jié)腸鏡結(jié)果比較

1例患者在CCE檢查次日結(jié)腸鏡治療時(shí)未發(fā)現(xiàn)息肉，可能是因?yàn)榈谝淮谓Y(jié)腸鏡檢查取活檢時(shí)已將病變鉗除，因此在CCE診斷效能分析時(shí)剔除此例患者。

另31例結(jié)直腸息肉患者中CCE發(fā)現(xiàn)27例(圖2)，因此CCE發(fā)現(xiàn)至少1例息肉患者的敏感性為87%(95% CI: 69%～96%)。結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm的息肉個(gè)數(shù)分別為11個(gè)、25個(gè)和67個(gè)；CCE發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm的息肉個(gè)數(shù)分別為9個(gè)、21個(gè)和62個(gè)，其中發(fā)現(xiàn)的≥6 mm和≤5 mm的息肉按結(jié)腸鏡結(jié)果判定為假陽(yáng)性的個(gè)數(shù)分別為2個(gè)和18個(gè)。因此，CCE發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分別為82%(95% CI: 48%～97%)、76%(95% CI: 54%～90%)和66%(95% CI: 53%～77%)。

三、腸道準(zhǔn)備質(zhì)量

在腸道準(zhǔn)備過程中，有2例患者未按要求服用瀉藥，1例患者未按要求服用促腸動(dòng)力劑，因此在腸道準(zhǔn)備質(zhì)量分析時(shí)剔除這3例患者。整體腸道準(zhǔn)備合格率為71%(95% CI: 51%～87%)，盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸/乙狀結(jié)腸合格率分別為61%(95% CI: 41%～78%)、71%(95% CI: 51%～87%)、79%(95% CI: 59%～92%)和63%(95% CI: 42%～81%)。

A：優(yōu)；B：良；C：一般；D：差

A、B：息肉直徑≤5 mm；C：息肉直徑≥10 mm；D：息肉直徑≥6 mm

四、膠囊通過時(shí)間

膠囊全胃腸道通過時(shí)間為(11.42±5.23) h，結(jié)腸通過時(shí)間為(7.47±4.75) h。1例患者膠囊結(jié)腸通過時(shí)間僅為4 min。

五、膠囊排出率

電池工作時(shí)間內(nèi)膠囊排出率為75%。膠囊未在電池工作時(shí)間內(nèi)排出體外的8例患者中，最后拍攝的圖像顯示2例膠囊位于橫結(jié)腸，6例位于降結(jié)腸/乙狀結(jié)腸。1周后隨訪，所有患者膠囊均已排出體外，未發(fā)生膠囊滯留等并發(fā)癥。

六、不良事件

本研究未發(fā)生與CCE檢查相關(guān)的不良事件。

討 論

2006年，Eliakim等[5]發(fā)表了首篇評(píng)估CCE(CCE-1)對(duì)結(jié)腸病變?cè)\斷價(jià)值的多中心前瞻性比較研究。在研究發(fā)現(xiàn)的20例具有明顯結(jié)腸病變(至少有一個(gè)息肉直徑≥6 mm；或任意大小的息肉≥3個(gè))的患者中，CCE-1檢出14例(70%)，結(jié)腸鏡檢出16例(80%)；而在45例存在任意大小息肉的患者中，CCE-1檢出34例(76%)，結(jié)腸鏡檢出36例(80%)。由此認(rèn)為CCE-1是一種很有前景的診斷結(jié)直腸疾病的新方法。隨著CCE的不斷改進(jìn)，另一項(xiàng)大型多中心前瞻性臨床研究[6]評(píng)價(jià)了CCE-2在一般風(fēng)險(xiǎn)人群(n=884)中篩查結(jié)直腸息肉(≥6 mm)的準(zhǔn)確性，結(jié)果顯示CCE-2發(fā)現(xiàn)至少1個(gè)≥6 mm和≥10 mm息肉的敏感性分別為81%和80%，特異性分別為93%和97%，提示CCE可用于不能進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查或結(jié)腸鏡檢查失敗人群的結(jié)直腸息肉篩查。2014年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)CCE作為結(jié)腸鏡檢查失敗的后續(xù)檢查[7]。一項(xiàng)納入14項(xiàng)研究共2 420例患者的meta分析顯示，CCE-1和CCE-2檢出≥6 mm息肉的敏感性分別為58%和86%，特異性分別為85.7%和88.1%；檢出≥10 mm息肉的敏感性分別為54%和87%，特異性分別為97.4%和95.3%；且CCE-2檢出了所有11例浸潤(rùn)性癌[8]。上述發(fā)現(xiàn)表明CCE-2的敏感性較CCE-1有很大提升，且保持有較高的特異性，尤其是對(duì)≥10 mm的息肉。

本研究評(píng)估顯示，CCE-2發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉患者的敏感性為87%，發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm和≤5 mm息肉的敏感性分別為82%、76%和66%。本研究中CCE-2發(fā)現(xiàn)≥ 6 mm息肉的敏感性低于既往研究報(bào)道，主要原因在于腸道準(zhǔn)備質(zhì)量不佳和膠囊排出率較低。腸道準(zhǔn)備質(zhì)量與CCE診斷準(zhǔn)確性密切相關(guān)。Van Gossum等[9]的研究表明，腸道準(zhǔn)備質(zhì)量為“優(yōu)”或“良”時(shí)，CCE檢出≥6 mm息肉的敏感性顯著高于腸道準(zhǔn)備質(zhì)量為“一般”或“差”時(shí)。既往研究報(bào)道的CCE腸道準(zhǔn)備合格率在65%～94%之間，本組患者腸道準(zhǔn)備合格率低于大部分研究，可能與腸道準(zhǔn)備中未使用二甲硅油、蛋白酶等祛泡劑和黏液溶解劑，以及采用低劑量PEG作為促腸動(dòng)力劑有關(guān)。從而直接影響了息肉檢出率。直腸和乙狀結(jié)腸是結(jié)直腸疾病的好發(fā)部位，本研究膠囊排出率為75%，部分病例膠囊最終僅到達(dá)橫結(jié)腸和降結(jié)腸，導(dǎo)致直腸/乙狀結(jié)腸觀察缺失，同樣影響了息肉檢出率。

由于本研究對(duì)象均為確診結(jié)直腸息肉患者，故未對(duì)CCE的診斷特異性進(jìn)行評(píng)估。根據(jù)相關(guān)meta分析，CCE-2檢出≥6 mm和≥10 mm息肉的特異性分別為74.2%～95.0%和91.5%～97.5%[8]。本研究中CCE-2發(fā)現(xiàn)的≥6 mm和≤5 mm的息肉假陽(yáng)性個(gè)數(shù)分別為2個(gè)和18個(gè)。需要指出的是，本研究以結(jié)腸鏡結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，即將結(jié)腸鏡未發(fā)現(xiàn)而CCE發(fā)現(xiàn)的息肉視為“假陽(yáng)性”，但結(jié)腸鏡的診斷準(zhǔn)確性也并非100%。Rex等[6]對(duì)52例CCE發(fā)現(xiàn)至少存在一個(gè)≥6 mm的息肉(其中24例為至少存在一個(gè)≥10 mm的息肉)而結(jié)腸鏡未發(fā)現(xiàn)息肉的患者進(jìn)行二次結(jié)腸鏡檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)22例患者病變與CCE檢查結(jié)果相符，包括7例息肉≥10 mm者。因此“金標(biāo)準(zhǔn)”下CCE發(fā)現(xiàn)的“假陽(yáng)性”息肉，其中部分可能為“真陽(yáng)性”。

本研究中膠囊在全胃腸道和結(jié)腸中的平均通過時(shí)間均較長(zhǎng)，間接導(dǎo)致膠囊排出率降低，可能與采用PEG作為促腸動(dòng)力劑有關(guān)。既往研究中促腸動(dòng)力劑多采用磷酸鈉溶液，但其存在電解質(zhì)紊亂、腎功能不全等不良反應(yīng)。Spada等[10]的研究將擬接受CCE檢查者隨機(jī)分為2組，分別采用30 mL+15 mL磷酸鈉溶液(A組)和0.5 L+0.5 L PEG溶液(B組)作為促腸動(dòng)力劑，其余腸道準(zhǔn)備方法相同，結(jié)果顯示A組膠囊結(jié)腸通過時(shí)間明顯短于B組，膠囊排出率明顯高于B組(100%對(duì)75%)。由此推測(cè)本研究膠囊結(jié)腸通過時(shí)間延長(zhǎng)和排出率降低與使用PEG作為促腸動(dòng)力劑有關(guān)。本研究中1例患者膠囊通過結(jié)腸時(shí)間僅為4 min，考慮系腸蠕動(dòng)的個(gè)體差異。

CCE檢查中，對(duì)于第二次服用促腸動(dòng)力劑2 h后膠囊仍未排出者，一般會(huì)給予10 mg比沙可啶栓劑，但本研究未予這部分患者使用比沙可啶栓劑。Kakugawa等[11]和Ramos等[12]的相關(guān)研究亦未使用比沙可啶，膠囊排出率在55%～80%左右。本研究中未在電池工作時(shí)間內(nèi)排出膠囊的8例患者，75%膠囊位于降結(jié)腸/乙狀結(jié)腸，使用比沙可啶可提高其排出率。

綜上所述，作為一種診斷結(jié)直腸疾病的新方法，CCE-2在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸息肉方面具有潛在價(jià)值，發(fā)現(xiàn)≥10 mm、≥6 mm的息肉敏感性尚可，安全性良好。本研究的局限性主要在于樣本量較小，以及未評(píng)價(jià)CCE診斷結(jié)直腸息肉的特異性，因此對(duì)CCE診斷準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)并不完整。后續(xù)擬開展更大樣本量的研究全面評(píng)價(jià)CCE的診斷準(zhǔn)確性。此外，由于入選病例均為已由結(jié)腸鏡檢查確診的結(jié)直腸息肉患者，對(duì)CCE圖像進(jìn)行讀片的膠囊內(nèi)鏡醫(yī)師已知受檢者至少存在一個(gè)病變，在分析結(jié)果時(shí)會(huì)更傾向于尋找病變，導(dǎo)致敏感性評(píng)價(jià)可能存在偏倚。后續(xù)研究擬采用盲法閱片以及擴(kuò)大樣本量以減少此種偏倚。