王建幫， 李亞偉， 黃后寶， 江博研， 程慶水

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院泌尿外科， 安徽 蕪湖241001）

據(jù)統(tǒng)計(jì)， 中國(guó)的前列腺癌的年發(fā)病率為60.1／ 10 萬(wàn)人， 約68%確診時(shí)已為晚期， 多已喪失手術(shù)的機(jī)會(huì)［1］。 晚期前列腺癌常行去勢(shì)治療， 多數(shù)患者開(kāi)始對(duì)去勢(shì)或聯(lián)合抗雄治療敏感， 然而大部分患者治療一段時(shí)間后最終發(fā)展成去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration－resistant prostate cancer， CRPC）［2］。進(jìn)入這個(gè)階段之后， 多數(shù)患者預(yù)后較差且中位生存期短［3］。 據(jù)此， 本研究對(duì)我院191 例晚期前列腺癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析， 旨在分析行去勢(shì)治療的晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CRPC 的高危因素， 為早期發(fā)現(xiàn)高?；颊卟⒓霸绺深A(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013 年6 月至2018 年6 月皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院治療的晚期前列腺癌患者191 例為研究對(duì)象， 年齡48 ～92 歲， 平均72 歲；手術(shù)去勢(shì)治療78 例， 藥物去勢(shì)治療113 例； Gleason 評(píng)分5 ～10 分， 中位值8 分； 初始前列腺特異性抗 原 （PSA） 1.20 ～100. 00 ng／ml， 中 位 值71.11 ng／ml； 初始游離前列腺特異性抗原（fPSA） 0.29～30. 00 ng／ml， 中位值9.07 ng／ml； 治療前血紅蛋白（Hb） 56 ～161 g／L， 平均109 g／L；治療前白蛋白（ALB） 16.4～55.0 g／L， 平均34.0 g／L； 治療前堿性磷酸酶（ALP） 28～371 U／L， 平均103 U／L； 合并糖尿病63 例（33.0%）， 高血壓病84 例 （44.0%）； 臨床分期≤T2b 期40 例（20.9%）， ＞T2b 期151 例（79.1%）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 患者行前列腺穿刺活檢且經(jīng)過(guò)病理診斷為前列腺癌； （2） 患者接受胸部CT、 盆腔MRI、 ECT 骨掃描檢查， 有明確的局部侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 局部晚期前列腺癌行外科減瘤手術(shù)治療的； （2） 去勢(shì)治療后血清睪酮未達(dá)去勢(shì)水平， 即50 ng／dl 以下或1.7 nmol／l 以下。

1.4 治療方法及CRPC 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 去勢(shì)藥物方案： 戈舍瑞林3.6 mg 或亮丙瑞林3.75 mg， 皮下注射， 28 d 1 次。 聯(lián)合服用抗雄藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。 持續(xù)治療時(shí)間≥6 個(gè)月。 手術(shù)去勢(shì)方案： 行雙側(cè)睪丸切除術(shù)， 術(shù)后持續(xù)服用抗雄性激素藥物， 比卡魯胺50 mg， 1 次／d。

所有患者均進(jìn)行去勢(shì)治療（手術(shù)去勢(shì)／藥物去勢(shì)）， 去勢(shì)治療后隨訪(fǎng)時(shí)間≥6 個(gè)月。 隨訪(fǎng)時(shí)間內(nèi)部分患者進(jìn)展至CRPC， 記錄可能存在相關(guān)性的因素。 根據(jù)2016 版歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU） 指南定義的CRPC 標(biāo)準(zhǔn)： 去勢(shì)血清睪酮＜50 ng／dl 或1.7 nmol／L 以及以下任一指標(biāo)： （1） 生化進(jìn)展：PSA 在1 周內(nèi)連續(xù)三次升高， 兩次較最低點(diǎn)升高50%， 且PSA＞2 ng／ml； （2） 影像學(xué)進(jìn)展： 新病灶的出現(xiàn)， 骨掃描中2 個(gè)或2 個(gè)以上的新骨病灶，或使用實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST） 評(píng)估出軟組織病灶［4］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。 將χ2檢驗(yàn)篩選出的單因素指標(biāo)納入多因素Cox 回歸分析。 以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

191 例患者， 隨訪(fǎng)時(shí)間為6 ～73 個(gè)月， 中位值為15 個(gè)月。 經(jīng)去勢(shì)治療后104 例進(jìn)展為CRPC，進(jìn)展為CRPC 的中位時(shí)間是12 個(gè)月 （6 ～40 個(gè)月）。 進(jìn)展至CRPC 的患者與未進(jìn)展的患者在年齡、 去勢(shì)方式、 高血壓、 糖尿病病史方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）， 但在初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason 評(píng)分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）， 見(jiàn)表1。

表1 晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CPRC 的指標(biāo)分析［n （%）］

續(xù)表1

將篩選出的單因素指標(biāo)納入多因素Cox 回歸分析， 確定初始PSA 值高、 Gleason 評(píng)分高、 治療前Hb 及ALB 低、 治療前ALP 高是去勢(shì)治療的晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素， 見(jiàn)表2。

表2 晚期前列腺癌患者進(jìn)展至CRPC 的多因素分析

3 討論

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一， 也是西方國(guó)家男性腫瘤相關(guān)死亡的最重要原因， 在美國(guó)， 前列腺癌是男性中發(fā)病率最高且死亡率第二的惡性腫瘤［5］。 在亞洲， 前列腺癌的發(fā)病率雖然低于西方國(guó)家， 但一直呈上升趨勢(shì)。 據(jù)調(diào)查， 中國(guó)的前列腺癌患者中約68%屬晚期前列腺癌。 晚期前列腺癌可以行去勢(shì)治療， 有研究表明， 去勢(shì)治療可以減緩此類(lèi)患者的骨痛、 降低其PSA 水平并延長(zhǎng)生存時(shí)間， 被認(rèn)為是治療前列腺癌的有效方法［6］。 雖然多數(shù)的晚期前列腺癌患者行去勢(shì)治療效果較好， 但是在治療18 ～24 個(gè)月后，近乎所有的患者將進(jìn)展為CRPC， 而且一旦進(jìn)入CRPC， 患者的中位生存時(shí)間只有24 ～30 個(gè)月［7］。所以， 正確預(yù)測(cè)進(jìn)展為CRPC 的患者并盡早給予治療可能有助于使前列腺癌患者的生存期延長(zhǎng)。

本研究旨在發(fā)現(xiàn)前列腺癌去勢(shì)后進(jìn)展為CRPC的相關(guān)危險(xiǎn)因素， 為盡早對(duì)患者積極的地治療提供依據(jù)。 目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)影響晚期前列腺癌患者生存時(shí)間的相關(guān)因素包括年齡、 去勢(shì)方式、 高血壓、 糖尿病、 初始PSA 值、 初始fPSA 值、 Gleason評(píng)分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP、 臨床T 分期等［8－9］。 我們對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行了相關(guān)分析， 得出前列腺癌進(jìn)展成為CRPC 的危險(xiǎn)因素為初始PSA 值、 Gleason 評(píng)分以及治療前Hb、 ALB、ALP 等。 PSA 的動(dòng)態(tài)變化也是目前預(yù)測(cè)CRPC 常用的指標(biāo)。 前列腺癌經(jīng)去勢(shì)治療1 個(gè)月后， 近80%的患者的PSA 值下降， 在治療3 ～6 個(gè)月后95%的患者PSA 下降［10］。 本研究結(jié)果顯示， 初始PSA 值越高， 晚期前列腺癌更可能進(jìn)入CRPC。Gleason 評(píng)分是臨床上最為常用的前列腺癌組織學(xué)分級(jí)的方法， 被認(rèn)定為具有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)之一［11］。該系統(tǒng)不僅可以衡量前列腺癌的組織分化程度， 還與前列腺癌患者的預(yù)后具有很強(qiáng)的相關(guān)性［12］。 本研究中Gleason 評(píng)分≤8 分者中51 例（51／118） 進(jìn)展為CRPC， ＞8 分者中53 例（53／73） 進(jìn)展為CRPC， 2 組單因素及多因素COX 分析差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 因此， Gleason 評(píng)分是經(jīng)去勢(shì)治療的晚期前列腺癌進(jìn)展至CRPC 的預(yù)測(cè)因素。轉(zhuǎn)移性前列腺癌行去勢(shì)治療在降低雄激素水平抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)， 不良反應(yīng)及并發(fā)癥也會(huì)相繼出現(xiàn)， 人體的造血功能因受雄激素降低的影響而下降， 從而導(dǎo)致貧血［13］。 前列腺癌患者內(nèi)分泌治療4 年后貧血及低蛋白血癥的發(fā)生率可達(dá)57%［14］。 本研究中低Hb、 低ALB 均為晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的高危因素， 可能與抗雄激素治療后加重的貧血及低蛋白血癥有關(guān)。 ALP 長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是非特異性的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物， 具有穩(wěn)定的個(gè)體內(nèi)測(cè)量動(dòng)力學(xué)， 可用于評(píng)估治療效果，預(yù)測(cè)CRPC 的總體生存率［15－16］。 本研究中高ALP被認(rèn)為是晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 的危險(xiǎn)因素，可能與前列腺癌伴有的多灶骨轉(zhuǎn)移癌以及高腫瘤負(fù)荷有關(guān)。

綜上所述， 初始PSA 值、 Gleason 評(píng)分、 治療前Hb、 治療前ALB、 治療前ALP 與去勢(shì)的晚期前列腺癌進(jìn)展為CRPC 具有相關(guān)性。 晚期前列腺癌患者的初始PSA 越高、 Gleason 評(píng)分越高以及治療前Hb 越低、 ALB 越低、 ALP 越高， 則患者較易進(jìn)展為CRPC。