●都保杰

顯微鏡下的大腸桿菌在被殺死時(shí)釋放出抗性增強(qiáng)因子

一個(gè)神奇的發(fā)現(xiàn)，成群的細(xì)菌在被殺死時(shí)會(huì)發(fā)出“尖叫”，來提醒附近的細(xì)菌，危險(xiǎn)來了。當(dāng)然，這種“尖叫”不是那種能監(jiān)聽到的聲音，而是細(xì)菌在瀕死時(shí)會(huì)快速發(fā)出的一種化學(xué)警報(bào)，這一動(dòng)作稱為“壞死信號(hào)傳遞”。通過壞死信號(hào)傳輸，即將被殺死的細(xì)菌會(huì)向成群結(jié)隊(duì)“鄰居”發(fā)出致命威脅的警報(bào)，從而挽救其他成群移動(dòng)的細(xì)菌部落。

來自得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校分子生物科學(xué)系的科學(xué)家觀察到了這一現(xiàn)象，當(dāng)遇到抗生素威脅時(shí)，細(xì)菌的化學(xué)“死亡尖叫”可以為幸存菌提供足夠的時(shí)間和經(jīng)驗(yàn)，來獲得對抗生素抗性的突變，研究結(jié)果日前在線發(fā)表在《自然通訊》雜志上。

很多情況下，我們生了某種病，如果多次使用同一種抗生素，便會(huì)產(chǎn)生所謂的“耐藥性”，但耐藥性是怎么來的？這項(xiàng)研究可能會(huì)揭示出一些新的觀點(diǎn)。顯微鏡下的細(xì)菌群具有新陳代謝活性，并且生長繁殖迅速，表明這些族群可能有著不同的耐藥機(jī)制起作用。此前有部分研究認(rèn)為，被抗生素殺死的細(xì)菌似乎提供了一種保護(hù)性的隔斷，由此推測死細(xì)菌層可能通過充當(dāng)阻止抗生素滲透的物理屏障，來保護(hù)其余的活細(xì)菌。

不過，在一項(xiàng)新近觀察中，研究人員在不同抗生素的存在下觀察了細(xì)菌群的三維結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)死亡細(xì)菌并不總是出現(xiàn)在活細(xì)菌周圍，因此排除了所謂的屏障作用。相反，研究人員觀察到部分活細(xì)菌能從抗生素源逃生，從而提示該細(xì)菌源周圍的死亡細(xì)菌可能釋放出了某種逃逸“信號(hào)”，從而促進(jìn)了其余細(xì)菌的耐藥性，研究人員稱這種群體特異性抵抗力為SR。

為了論證這種猜測，科學(xué)家們在一項(xiàng)專注于大腸桿菌的研究中，進(jìn)行了深入觀察，結(jié)果表明，細(xì)菌死亡前會(huì)以AcrA蛋白的形式釋放一種“壞死信號(hào)”。壞死信號(hào)具體是什么信號(hào)？這里需要了解幾個(gè)簡單的知識(shí)點(diǎn)：第一個(gè)是RND外排泵。同一株細(xì)菌可存在多種外排泵，以外排不同種類的抗生素，因此，細(xì)菌可以對多種抗生素產(chǎn)生耐藥性，RND外排泵是以細(xì)胞膜兩側(cè)的質(zhì)子差作為驅(qū)動(dòng)，將藥物排出體外，它由3個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，分別是內(nèi)膜蛋白、膜融合蛋白和外膜蛋白；第二個(gè)是AcrA蛋白，它是RND外排泵 AcrAB-TolC（和 AcrAD-TolC）的周質(zhì)成分。通常來講，外排泵 AcrAB-TolC的檢出率最高，其中，AcrA是膜融合蛋白，橫跨細(xì)胞膜，連接內(nèi)膜蛋白AcrB和外膜蛋白TolC，使之形成一個(gè)貫穿細(xì)胞膜的密封通道，將藥物由胞內(nèi)運(yùn)輸?shù)桨狻?/p>

顯示“壞死信號(hào)”如何促進(jìn)SR的模型

科學(xué)家們觀察到，當(dāng)死亡細(xì)菌的AcrA蛋白結(jié)合到活細(xì)胞RND外排泵的TolC成分，會(huì)立即激活外排機(jī)制，并刺激多種途徑的表達(dá)優(yōu)化，來克服抗生素帶來的壓力，避免“友菌”被滅口，而活下來的細(xì)菌就獲得了一定的SR增強(qiáng)因子。這個(gè)發(fā)現(xiàn)暗示出，死亡細(xì)菌的利他主義特征最終提高了整個(gè)菌群的生存率。最后，研究人員也證明了“壞死信號(hào)”在多種細(xì)菌中都起著作用，并表現(xiàn)出物種的特異性?！八劳黾?xì)菌的犧牲不僅發(fā)出了警告，而且還發(fā)出了如何抵御的策略?！痹撗芯空撐牡淖髡撸每怂_斯大學(xué)奧斯汀分校分子生物科學(xué)教授拉西卡·哈爾希表示，這種信號(hào)激活了活細(xì)菌膜中的外排泵，讓它們開始排出抗生素。

更重要的是，科學(xué)家們也意識(shí)到，群體細(xì)菌的亞群具有遺傳變異性，它們的下一代將會(huì)優(yōu)勝劣汰。在生存機(jī)制方面，成群的細(xì)菌可能會(huì)共同培育出不同的亞群，作為進(jìn)化的生存策略，如果新的抗生素殺死了某些脆弱的種群，它們的死亡將有助于保護(hù)和提升其余種群的生存能力。“死亡細(xì)菌正在幫助整個(gè)族群更好地生存。”哈爾希說。作者在研究結(jié)果中指出，在細(xì)菌群中，接觸低劑量的抗生素實(shí)際上就會(huì)促進(jìn)對抗生素的耐藥性獲得，這可能會(huì)是研究抵抗細(xì)菌感染策略的重要考慮因素，應(yīng)作為臨床抗生素治療優(yōu)化的方案指南。

自然界的神奇之處并不只在這項(xiàng)細(xì)菌研究中體現(xiàn)，大量的人類活動(dòng)不斷擴(kuò)大生存空間，自然界中很多物種種群為避免大規(guī)模滅絕，都會(huì)尋找某種生存策略，以此來增加適應(yīng)性突變的機(jī)會(huì)，諸如某些昆蟲、魚群、鳥類和哺乳動(dòng)物等，甚至也可能在一些真核細(xì)胞瘤方面。

不過話說回來，這或許是個(gè)了不起的發(fā)現(xiàn)。如果科學(xué)家可以使用某種藥物來關(guān)閉這種“壞死信號(hào)”的傳遞，那么未來或許只需較少的抗生素劑量即可殺死更多的細(xì)菌，解決耐藥性的問題。■