摘要：原料藥涉及精細(xì)化工、制藥工程等領(lǐng)域，且要求符合GMP法規(guī)要求。現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外原料藥多功能中試車間設(shè)計(jì)理念和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，探討原料藥中試車間反應(yīng)釜單元的模塊化設(shè)計(jì)。該設(shè)計(jì)以工藝為核心，通過工藝自動化控制實(shí)現(xiàn)反應(yīng)釜單元的多功能設(shè)計(jì)。

關(guān)鍵詞：典型反應(yīng)釜單元;多功能設(shè)計(jì);單元模塊化設(shè)計(jì)

0? ? 引言

本文以項(xiàng)目實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，吸收國外精細(xì)化工、制藥工藝的設(shè)計(jì)理念，探討反應(yīng)單元多功能設(shè)計(jì)在原料藥中試車間的設(shè)計(jì)應(yīng)用方法，重點(diǎn)在于工藝設(shè)計(jì)概念的闡述和設(shè)計(jì)實(shí)務(wù)分析。

1? ? 典型反應(yīng)釜單元

典型的反應(yīng)釜單元包含反應(yīng)釜、高位槽、回收罐、輸送泵、冷凝器，輔助工藝系統(tǒng)包含溫控單元、真空系統(tǒng)、氮?dú)獗Ｗo(hù)系統(tǒng)、冷凍系統(tǒng)、離心過濾干燥單元。針對不同工藝或者生產(chǎn)要求，有些反應(yīng)單元需要多個(gè)高位槽、多個(gè)回收罐，或者不需要高位槽、反應(yīng)釜出料到反應(yīng)釜也可以去離心機(jī)，但是這都不影響典型的反應(yīng)單元模塊化設(shè)計(jì)。

典型反應(yīng)釜單元可以實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)溶解、萃取、蒸發(fā)、濃縮、結(jié)晶、溶劑回收等過程操作。

2? ? 多功能設(shè)計(jì)

從實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化生產(chǎn)通常分為小試、中試和生產(chǎn)三種規(guī)模，其中多功能設(shè)計(jì)特別適用于中試規(guī)模，且適合采用無目標(biāo)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)方法。一般生產(chǎn)規(guī)模因?yàn)橐呀?jīng)有目標(biāo)產(chǎn)品，最好采用有目標(biāo)產(chǎn)品的多功能設(shè)計(jì)方案，在滿足有目標(biāo)產(chǎn)品的工藝要求的前提下，兼顧流程、設(shè)備、單元操作的多功能，盡可能滿足更換產(chǎn)品情況下的技術(shù)要求。

多功能設(shè)計(jì)比較多地適用于精細(xì)化工、化學(xué)合成原料藥領(lǐng)域，這些領(lǐng)域具有反應(yīng)路線長、參與反應(yīng)的原輔料及中間體種類多、工藝參數(shù)變化和范圍廣、品種靈活等特點(diǎn)。

多功能設(shè)計(jì)以單元設(shè)備為核心，可以在不考慮工藝配方的前提下，根據(jù)工程經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)反應(yīng)釜單元、離心過濾單元、干燥單元，使反應(yīng)釜單元滿足盡可能多的化學(xué)反應(yīng)如濃縮、結(jié)晶、蒸發(fā)等操作過程，以滿足絕大多數(shù)生產(chǎn)需求。但多功能不是萬能，實(shí)踐中一般把反應(yīng)釜單元的重要工藝參數(shù)和材料性質(zhì)如溫度、壓力、腐蝕、物料性質(zhì)、反應(yīng)特性、氣液固相反應(yīng)等作為重要的指標(biāo)，科學(xué)分類和排列組合，在滿足工藝生產(chǎn)需要的同時(shí)節(jié)省投資和降低操作費(fèi)用。

2.1? ? 反應(yīng)單元的工藝參數(shù)

2.1.1? ? 材質(zhì)

一般選型：50%搪玻璃材質(zhì)、50%不銹鋼SS316L;特殊選型：50%搪玻璃材質(zhì)、30%不銹鋼SS316L、20%哈氏合金HC276或HC22材質(zhì)。搪玻璃材質(zhì)適用于非強(qiáng)堿性條件下、大部分酸性條件下的化學(xué)反應(yīng)過程;不銹鋼材質(zhì)適用于堿性、中性及某些弱酸性環(huán)境;哈氏合金材質(zhì)的耐腐性好于不銹鋼SS316L材質(zhì)，尤其是在含有氯離子的條件下（原料藥合成和精細(xì)化工生產(chǎn)中比較普遍的工藝條件）。

2.1.2? ? 溫度

反應(yīng)溫度是反應(yīng)單元非常重要的過程控制參數(shù)，對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率、產(chǎn)品收率、副產(chǎn)物、產(chǎn)品質(zhì)量有非常重要的影響，根據(jù)國外多功能反應(yīng)溫度數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析：

（1）80%常見反應(yīng)，操作溫度在-5～120 ℃;

（2）10%化學(xué)反應(yīng)，操作溫度高于120 ℃;

（3）10%化學(xué)反應(yīng)，操作溫度低于-20 ℃。

2.1.3? ? 壓力

根據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，90%反應(yīng)為常壓化學(xué)合成反應(yīng)和單元操作。

常壓反應(yīng)單元：全真空至0.4～0.6 MPa（國外也經(jīng)常選用全真空到1.0 MPa），搪玻璃和不銹鋼材質(zhì)均適用。

高壓反應(yīng)單元：全真空至2.0 MPa或5.0 MPa，適用不銹鋼SS316L、SS304L和哈氏合金材質(zhì)。

特殊壓力：根據(jù)目標(biāo)產(chǎn)品工藝配方的要求，可能選用10.0 MPa或其他特殊壓力要求的，如加氫的氣液相反應(yīng)，適用不銹鋼SS316L、SS304L和哈氏合金材質(zhì)。

在考慮到設(shè)備金屬材料耐酸堿腐蝕、氫脆腐蝕和在不同溫度條件下許用應(yīng)力的變化，特殊高壓、深冷、加氫等更適合選用哈氏合金材料。

2.1.4? ? 攪拌

反應(yīng)釜常用攪拌型式有葉輪式攪拌、錨式攪拌、框式攪拌、槳式攪拌。根據(jù)反應(yīng)類型、物料特性、結(jié)晶類型，需要合理選用不同的攪拌方式。所以多功能單元的攪拌設(shè)計(jì)需要在生產(chǎn)流程的多個(gè)反應(yīng)單元中選用多種攪拌型式來滿足不同的產(chǎn)品配方、工藝要求。

2.1.5? ? 取樣

由于原料藥中試合成單元過程控制參數(shù)中溫度、壓力、流量、液位均為間接控制參數(shù)，反應(yīng)單元必須配套合理的取樣器和取樣方法，以實(shí)現(xiàn)在線檢測或中控。

2.2? ? 多功能反應(yīng)單元操作設(shè)計(jì)參數(shù)的選擇

根據(jù)上述反應(yīng)工藝操作條件的要求、設(shè)備材質(zhì)耐腐蝕性能、攪拌器的類型綜合進(jìn)行反應(yīng)單元設(shè)計(jì)參數(shù)的選擇。

多功能反應(yīng)單元設(shè)計(jì)，工藝參數(shù)宜根據(jù)用戶要求進(jìn)行數(shù)據(jù)分析統(tǒng)計(jì)。根據(jù)收集的數(shù)據(jù)分析，下述這種分類比較有代表性：

（1）50%搪玻璃反應(yīng)釜設(shè)計(jì)溫度-19～120 ℃;設(shè)計(jì)壓力：釜內(nèi)全真空～0.4 MPa，夾套0.6 MPa。

（2）30% SS316L反應(yīng)釜設(shè)計(jì)溫度-40～200 ℃;設(shè)計(jì)壓力：釜內(nèi)全真空～1.0 MPa，夾套1.0 MPa。

（3）10%哈氏合金反應(yīng)釜設(shè)計(jì)溫度-196～250 ℃;設(shè)計(jì)壓力：10 MPa，滿足高壓加氫、深冷反應(yīng)、液氮冷卻等特殊要求。

國內(nèi)原料藥中試車間主要有各家比較大的原料藥廠、政府支持的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)的高科技創(chuàng)業(yè)企業(yè)孵化平臺、原料藥開發(fā)外包服務(wù)商等廠家，主要適用于創(chuàng)新藥開發(fā)，國外過期專利藥的中試放大過程，既要考慮到中試車間適用性的普遍規(guī)律，又要特別注意到國內(nèi)客戶比較多地需要關(guān)注深冷、高壓、高溫、加氫等特殊反應(yīng)的要求。

要充分注意到國內(nèi)客戶的普遍要求及較短的建造周期，投資盡量多快好省，達(dá)到產(chǎn)品及時(shí)開發(fā)上市的目標(biāo)，因此反應(yīng)單元多功能設(shè)計(jì)是個(gè)很好的選擇。但又要照顧到節(jié)能減排、降低投資和優(yōu)化運(yùn)營費(fèi)用。上述多功能單元即為一個(gè)比較典型的國外中試車間工藝設(shè)計(jì)參數(shù)的選擇方案，國內(nèi)的客戶一般搪玻璃反應(yīng)單元比例更高些，通常可以達(dá)到70%。

2.3? ? 反應(yīng)釜操作周期

反應(yīng)釜操作包括清洗、氮?dú)獗Ｗo(hù)、加料、溫度設(shè)定、壓力設(shè)定、攪拌或靜止、出料等步驟。在多功能生產(chǎn)流程中，多功能反應(yīng)單元可以自由地排列組合。每個(gè)反應(yīng)單元生產(chǎn)周期盡量一致或接近，這樣有利于控制整個(gè)流程每批的生產(chǎn)周期和單個(gè)單元的生產(chǎn)周期。如某一最長的反應(yīng)單元反應(yīng)周期為24 h，由10個(gè)反應(yīng)單元組成，則整個(gè)生產(chǎn)周期為240 h，那么第11天拿到第一批產(chǎn)品，第12天拿到第二批產(chǎn)品。

在多功能設(shè)計(jì)中，反應(yīng)單元操作周期是非常重要的概念和指標(biāo)。不同的配方、不同的反應(yīng)步驟，可以按照反應(yīng)單元操作周期的要求和特點(diǎn)，合理拆分和組合，以滿足反應(yīng)周期盡量相同的要求。另一方面，反應(yīng)步驟的時(shí)間設(shè)計(jì)應(yīng)盡量滿足生產(chǎn)者的操作習(xí)慣及設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的能力范圍。

3? ? 原料藥的特殊要求和工藝計(jì)算

原料藥對設(shè)備、工藝操作和生產(chǎn)環(huán)境有特殊要求，一般非無菌原料藥，精烘包車間所有單元操作，要求在D級潔凈環(huán)境下操作;生產(chǎn)和設(shè)備清潔用水必須為純化水（GMP：電導(dǎo)率小于1.0）;氮?dú)膺x用潔凈氮?dú)庀到y(tǒng);設(shè)備要求：搪玻璃、SS316L或哈氏合金材質(zhì);表面光潔度小于0.4 μm;符合相關(guān)GMP法規(guī)要求和工廠的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

抗腫瘤、高致敏品種生產(chǎn)車間還要考慮工藝、環(huán)境和人員、空調(diào)系統(tǒng)、三廢處理的特殊要求。

3.1? ? 多功能反應(yīng)單元的物料衡算

原料藥多功能反應(yīng)單元為一般間歇有機(jī)化學(xué)合成反應(yīng)過程的一種，符合普通精細(xì)化工間歇化學(xué)反應(yīng)的一般規(guī)律，本文推薦一種電子表格式的物料核算表達(dá)方式，可以代替?zhèn)鹘y(tǒng)的方塊流程圖，又滿足間歇化學(xué)反應(yīng)的時(shí)間順序要求，充分發(fā)揮了Excel電子表格的拓展功能，對于將來深化基礎(chǔ)設(shè)計(jì)階段提出工藝自動化控制方案，特別是滿足批控制（配方控制）、順序控制、PID控制，有事半功倍的效果。該方式也得到了原料藥項(xiàng)目實(shí)踐和項(xiàng)目完工后計(jì)算機(jī)驗(yàn)證的證明。

圖1是一個(gè)典型的原料藥多功能反應(yīng)釜單元。

W2+W3=W6+W10

式中：W2為高位槽滴加進(jìn)料量（kg）;W3為反應(yīng)釜進(jìn)料量（kg），包括溶劑、化學(xué)品（固體、液體、氣體）;W6為反應(yīng)釜出料量（kg），包括產(chǎn)品、副產(chǎn)品、廢水、廢有機(jī)溶劑;W10為尾氣（kg），包含有機(jī)溶劑、稀有氣體N2等。

反應(yīng)單元物料衡算表如表1所示。

3.2? ? 反應(yīng)釜設(shè)備規(guī)格的設(shè)計(jì)

按順序加料，根據(jù)物料衡算，考慮固體化學(xué)品的溶解、氣體的可壓縮性、液體不可壓縮，根據(jù)溶液的密度即可方便地計(jì)算反應(yīng)釜的有效容積為：

3.3? ? 反應(yīng)單元的熱平衡

3.3.1? ? 加熱

反應(yīng)單元根據(jù)工藝需要涉及大量的加熱過程，如溶解、吸熱反應(yīng)、蒸發(fā)、濃縮等。在反應(yīng)釜內(nèi)無相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內(nèi)無相變升溫所需要的熱量（kJ）;Q′為釜內(nèi)反應(yīng)熱（kJ），此處考慮為吸熱反應(yīng);Q"為反應(yīng)釜熱損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應(yīng)單元的熱源熱量（kJ）。

3.3.2? ? 降溫

反應(yīng)單元根據(jù)工藝需要涉及大量的降溫過程，如結(jié)晶、放熱反應(yīng)等。在反應(yīng)釜內(nèi)無相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內(nèi)無相變降溫所需要的熱量（kJ）;Q′為釜內(nèi)反應(yīng)熱（kJ），此處考慮為放熱反應(yīng);Q"為反應(yīng)釜冷損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應(yīng)單元的冷源冷量（kJ）。

3.3.3? ? 蒸發(fā)

反應(yīng)單元根據(jù)工藝需要進(jìn)行蒸發(fā)相變過程。在反應(yīng)釜內(nèi)有相變條件下，熱平衡為：

式中：Q為釜內(nèi)有相變的蒸發(fā)潛熱熱量（kJ）;Q"為反應(yīng)釜冷損失（kJ）;Q12為公用工程提供給反應(yīng)單元的蒸發(fā)操作熱源（kJ）。

3.3.4? ? 配套公用工程計(jì)算

根據(jù)上述描述反應(yīng)釜的冷凝器冷源Q13=Q12。熱源一般選用飽和水蒸氣，根據(jù)選用溫度要求，查飽和蒸汽焓值Q=MH。冷源：根據(jù)夾套選用的冷卻介質(zhì)和冷凝器選用的冷卻介質(zhì)，即可查閱得冷卻介質(zhì)的比熱容，通常選5 ℃溫差進(jìn)行換熱計(jì)算。得冷卻介質(zhì)流量：

式中：Q13為冷凝器冷量（kJ）;Q12為蒸汽熱值（kJ，加熱）;C1為冷卻介質(zhì)比熱容[kJ/（kg·℃）];T2為夾套TCU溫控單元冷源（冷卻）出口溫度（℃）;T1為夾套TCU溫控單元冷源（冷卻）進(jìn)口溫度（℃）;t2為冷凝器冷源出口溫度（℃）;t1為冷凝器冷源進(jìn)口溫度（℃）。

4? ? 反應(yīng)單元自動化模塊化控制

4.1? ? 多功能反應(yīng)釜單元工藝步驟

反應(yīng)單元操作過程包括清洗、氮?dú)獗Ｗo(hù)、加料、溫度設(shè)定、壓力設(shè)定、攪拌或靜置、出料等，如表2所示。

所有工藝品種的配方在反應(yīng)單元中的操作都是由這些操作步驟去排列組合的，如洗滌液配方：

（1）AES 4 500 g，K12 1 200 g，加水到30 L，攪拌30 min。

（2）再加防腐劑20 g，香精30 g，色素是1 g/100 mL，加藍(lán)6 mL，加紅10 mL，最后加鹽調(diào)濃度，大概加900 g。

（3）加EDTA 30 g，熒光粉30 g，反應(yīng)時(shí)間50 min左右，反應(yīng)溫度50 ℃左右，出料。

4.2? ? 工藝自控的模塊化

反應(yīng)單元模塊工藝表述如表3所示。

反應(yīng)容積為所有反應(yīng)液相體積的累積，反應(yīng)周期為所有操作步驟時(shí)間的累積。作為典型的單元反應(yīng)，自控已經(jīng)完全實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)釜單元模塊溫度、壓力、攪拌、液位或稱重的PID控制。DCS或PLC控制也實(shí)現(xiàn)了上述反應(yīng)步驟的順序控制。先進(jìn)的DCS控制系統(tǒng)通過良好的工程服務(wù)，可以在業(yè)主提供配方工藝的前提下，順利實(shí)現(xiàn)化學(xué)合成原料藥的批控制。

5? ? 設(shè)備選型

5.1? ? 生產(chǎn)規(guī)模

根據(jù)生產(chǎn)規(guī)模確定反應(yīng)釜的設(shè)備規(guī)格，如表4所示。

5.2? ? 反應(yīng)單元設(shè)備選型

5.2.1? ? 反應(yīng)釜容積設(shè)計(jì)計(jì)算

反應(yīng)釜的計(jì)算容積為操作步驟中進(jìn)出反應(yīng)釜內(nèi)物料體積的累積。

5.2.2? ? 反應(yīng)單元熱平衡計(jì)算

反應(yīng)釜單元中涉及的換熱單元為冷凝器、TCU（即反應(yīng)釜溫控單元，可以為反應(yīng)釜夾套提供熱媒或冷媒。TCU實(shí)際選型大于反應(yīng)釜理論計(jì)算值），需要反應(yīng)釜的容積、溫差、升降溫速率、傳熱系數(shù)、傳熱面積計(jì)算反應(yīng)需要提供的冷量和熱量（即TCU提供的冷量和熱量），確定TCU規(guī)格。根據(jù)蒸汽流量、速度、溫差計(jì)算冷凝器的換熱面積（要求冷凝器冷卻介質(zhì)進(jìn)出口為5 ℃溫差）。

當(dāng)反應(yīng)釜容積大于5～6.4 m3后，要考慮到傳質(zhì)、傳熱的效率變化，特別是在8～10 m3以上的反應(yīng)釜。在該體積以上，夾套的換熱面積和反應(yīng)釜容積的比例急劇降低，不能進(jìn)行簡單的比例放大。

5.2.3? ? 管徑計(jì)算

假定物料進(jìn)料、出料均20 min完成，蒸發(fā)3 h完成，冷卻、加熱介質(zhì)進(jìn)出口溫差為5 ℃，管徑計(jì)算結(jié)果如表5所示。

6? ? 結(jié)語

工程設(shè)計(jì)實(shí)踐證明，反應(yīng)釜反應(yīng)單元模塊化設(shè)計(jì)簡化了設(shè)計(jì)方法，設(shè)計(jì)質(zhì)量和結(jié)果非常準(zhǔn)確，完全可以滿足工藝設(shè)計(jì)需要。該方法簡單、實(shí)用，大大降低了工藝設(shè)計(jì)人員工作量，減少了重復(fù)勞動，靈活性強(qiáng)。

反應(yīng)釜反應(yīng)單元模塊設(shè)計(jì)方法對精細(xì)化工、原料藥合成設(shè)計(jì)均適用，可廣泛應(yīng)用于各種化學(xué)合成反應(yīng)、溶解、蒸發(fā)、分離、結(jié)晶等過程;適用于無目標(biāo)產(chǎn)品的工藝設(shè)計(jì)，待有產(chǎn)品后，稍加改進(jìn)，即可快速投入生產(chǎn);有利于生產(chǎn)線改造;對于小試、中試、放大生產(chǎn)呈線性放大的關(guān)系。

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收稿日期：2020-05-14

作者簡介：王明非（1967—），男，廣東廣州人，工程師，研究方向：化工工藝。