梁曉瑜 張中平 譚景斐

摘要 目的：基于核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路（NF-κB）探討針灸四關(guān)穴治療偏頭痛療效。方法：選取2018年2月至2019年2月廣州中醫(yī)藥大學(xué)祈福醫(yī)院收治的偏頭痛患者114例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組57例。對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用針灸四關(guān)穴治療，均治療4周。比較2組癥狀積分、臨床療效、NF-κB信號(hào)通路及其相關(guān)指標(biāo)變化。結(jié)果：治療后2組降鈣素原基因相關(guān)肽（CGRP）、VAS評(píng)分、癥狀持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、NF-κB、環(huán)氧合酶抑制劑（COX-2）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、一氧化氮合酶（iNOS）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、大腦前動(dòng)脈（ACA）、大腦中動(dòng)脈（MCA）、大腦后動(dòng)脈（PCA）、椎動(dòng)脈（VA）、基底動(dòng)脈（BA）平均血流速度均較治療前下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而β-內(nèi)啡肽（β-EP）和5-羥色胺（5-HT）均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（]P<0.05），且觀察組優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組總有效率為87.72%，高于對(duì)照組的71.93%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：四關(guān)穴能改善NF-κB信號(hào)通路，改善大腦動(dòng)脈血流速度，從而改善偏頭痛癥狀。

關(guān)鍵詞? 核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路;針灸;四關(guān)穴;偏頭痛;降鈣素原基因相關(guān)肽;5-羥色胺;大腦血流速度;療效

Mechanism of Acupuncture and Moxibustion at Siguan Point for Migraine Based on Nuclear Transcription Factor-Kappa B Signaling Pathway

LIANG Xiaoyu¹，ZHANG Zhongping²，TAN Jingfei¹

（1 Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine Guangzhou 510000，China; 2 Department of Neurology，Qifu Hospital，Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510000，China）

Abstract Objective：To explore the efficacy of acupuncture at Siguan acupoint in the treatment of migraine based on nuclear factor-κ B signal pathway （NF-κ B）.Methods：A total of 114 patients with migraine treated in Qifu Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine from February 2018 to February 2019 were randomly divided into a control group （n = 57） and an observation group （n = 57）.The control group was treated with routine Western medicine，and the observation group was treated with acupuncture at Siguan point for 4 weeks.The symptoms，clinical efficacy，NF-κ B signal pathway and related indexes were compared between the 2 groups.Results：After treatment，procalcitonin gene-related peptide （CGRP），VAS score，duration，seizure frequency，NF-κ B，cyclooxygenase inhibitor （COX-2），interleukin-1 β （IL-1 β），nitric oxide synthase （iNOS），tumor necrosis factor-α （TNF-α），anterior cerebral artery （ACA），middle cerebral artery （MCA），posterior cerebral artery （PCA），vertebral artery （VA），and the mean blood flow velocity of basilar artery （BA） were lower than those before treatment （P<0.05）.The levels of β-endorphin （β-EP） and 5-hydroxytryptamine （5-HT） were higher than those before treatment（P<0.05），and the observation group was better than the control group （P<0.05）.The total effective rate of the observation group was 87.72%，which was higher than that of the control group （71.93%）.The difference was statistically significant （P<0.05）.Conclusion：Acupuncture and moxibustion at Siguan point can improve the signal pathway of NF-kappa B and the blood flow velocity of cerebral artery，so as to improve the symptoms of Migraine.

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用尼莫地平法評(píng)價(jià)完成治療后總療效，顯效為癥狀積分減少>75%，有效為癥狀積分減少30%～74%，無(wú)效為癥狀積分減少<30%[9]?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（]±s）進(jìn)行表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)]意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血液學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較 2組患者完成治療后CGRP水平較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而β-EP、5-HT較治療前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 2組患者癥狀積分比較 2組患者完成治療后癥狀積分VAS評(píng)分、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、伴隨癥狀較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者NF-κB等指標(biāo)比較 2組患者治療后NF-κB、COX-2、IL-1β、iNOS、TNF-α較治療前均顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（]P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者大腦平均血流速度指標(biāo)比較 2組患者完成治療后ACA、PCA、MCA、VA、BA平均血流速度較治療前均顯著下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且觀察組以上指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為87.72%，對(duì)照組為71.93%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

四關(guān)穴首先見(jiàn)于《靈樞》，記載曰“五藏有六府，六府有十二原，十二原出于四關(guān)，四關(guān)主治五藏”。“四關(guān)者，五臟有六腑，六臟有十二原，出于四關(guān)，太沖、合谷是也”。而從經(jīng)絡(luò)氣血角度看，合谷、太沖分別為手陽(yáng)明、足厥陰經(jīng)原穴，三焦“主通行三氣，經(jīng)歷五臟六腑”。而原穴和三焦息息相關(guān)，是調(diào)整人體氣化功能要穴，原氣是人體生命活動(dòng)之原動(dòng)力，通過(guò)三焦運(yùn)行于臟腑，是十二經(jīng)脈之根本，原穴是臟腑原氣經(jīng)過(guò)和留止部位，故和人體五臟六腑密切相關(guān)[10]。合谷為手陽(yáng)明大腸經(jīng)，屬金，以降為順，太沖為足厥陰肝經(jīng)，肝屬木，以升為順，太沖位于下肢末端，居于低位，其所稟者，氣之氣也，從地氣而上升于天[11]。人身有左右，厥陰居左，陽(yáng)明居右，稟氣之降。從作用上看，合谷具有調(diào)經(jīng)活絡(luò)、行氣開(kāi)竅、疏風(fēng)解表、清熱退燒、通降腸胃、鎮(zhèn)靜安神之功;太沖有調(diào)和氣血、疏肝理氣、平肝熄風(fēng)、清熱利濕功效。二穴配伍以一陰一陽(yáng)、一氣一血、一升一降，二者之間相互制約，互根互用。另外遵循中醫(yī)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”，合谷“上左角，絡(luò)頭，下右領(lǐng)”?！懊婵诤瞎仁铡?而太沖屬于足厥陰肝經(jīng)，該經(jīng)脈能上連目系，上出額，與督脈會(huì)于巔，故二者合用恰中偏頭痛病機(jī)[12]。

從現(xiàn)代解剖學(xué)上看，合谷在第1～2掌骨之間，分布有橈神經(jīng)淺支，手背靜脈網(wǎng)和掌背動(dòng)脈，深層有尺神經(jīng)深支和食指橈側(cè)動(dòng)脈。太沖在1～2跖骨結(jié)合部凹陷處，淺層有足背靜脈網(wǎng)，足背內(nèi)側(cè)有皮神經(jīng)，深層有腓淺神經(jīng)和第1趾背動(dòng)靜脈[13-14]。兩穴在大腦皮質(zhì)功能投影區(qū)域廣泛，給予適當(dāng)刺激能調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)功能，從而治愈疾病。

血漿CGRP在痛覺(jué)過(guò)程中具有重要生物活性物質(zhì)作用，具有強(qiáng)烈擴(kuò)血管作用，和搏動(dòng)性頭痛癥狀密切相關(guān)。報(bào)道稱(chēng)針刺能改善血管內(nèi)皮功能和舒縮功能紊亂，可激發(fā)神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮止痛作用。5-HT從血小板中釋放出來(lái)，血漿5-HT一過(guò)性升高后附著在血管壁上，引起頭皮血管反跳性擴(kuò)張和周期性頭痛。報(bào)道稱(chēng)，針刺可促使嗎啡氧物質(zhì)增多，這些物質(zhì)作用于中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)，興奮中樞核，通過(guò)下行纖維釋放5-HT抑制脊髓背角從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[15]。針刺后β-EP水平明顯升高，從而調(diào)節(jié)疼痛通路，促使疼痛閾值升高，產(chǎn)生嗎啡樣止痛作用。結(jié)果顯示，經(jīng)針灸四關(guān)穴后CGRP顯著下降，而β-EP、5-HT顯著升高，這說(shuō)明針灸四關(guān)穴具有鎮(zhèn)痛作用。

報(bào)道[16]稱(chēng)，NF-κB信號(hào)通路參與偏頭痛發(fā)病過(guò)程，因NF-κB由P65和P50以不同形式同源二聚體，NF-κB抑制蛋白能抑制NF-κB，其中IκBα在細(xì)胞質(zhì)中參與κB結(jié)合以非活化復(fù)合物存在，阻止NF-κB和DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄，從而抑制NF-κB信號(hào)通路被激活。促炎性反應(yīng)細(xì)胞COX-2、IL-1β、TNF-α等是IκB上游信號(hào)，在NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)錄通路中，當(dāng)多種細(xì)胞刺激信號(hào)COX-2、IL-1β、TNF-α作用于相應(yīng)受體后，IκBα被激活，從而IκBα從NF-κB中脫落，NF-κB被活化，活化后NF-κB由胞質(zhì)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核中，作用于NF-κB結(jié)合增強(qiáng)子元件，介導(dǎo)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步激活CGRP、iNOS等，而這些神經(jīng)肽能促使血管擴(kuò)張，血漿外滲，組織水腫，造成神經(jīng)無(wú)菌性炎性反應(yīng)，出現(xiàn)偏頭痛癥狀[17-18]。有研究稱(chēng)，COX-2參與偏頭痛發(fā)病過(guò)程，其中的假說(shuō)和該指標(biāo)緊密相關(guān)，IL-1β能提高大腦膜感受器對(duì)痛覺(jué)敏感性，TNF-α可增強(qiáng)腦膜傷害性感受器敏感性[19]。結(jié)果顯示，經(jīng)針灸四關(guān)穴后，NF-κB、COX-2、IL-1β、iNOS、TNF-α均顯著下降，這說(shuō)明針灸能通過(guò)抑制抑制NF-κB和炎性反應(yīng)，從而抑制NF-κB信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)。

研究結(jié)果顯示，針灸四關(guān)穴治療后在ACA、PCA、MCA、VA、BA平均血流速度上均顯著下降，這和報(bào)道[20]結(jié)論是一致的，均證實(shí)偏頭痛和腦血管舒縮功能異常有關(guān)，其作用機(jī)制是偏頭痛患者體內(nèi)血管舒縮功能紊亂，而針灸四關(guān)穴后能抑制炎性反應(yīng)，促進(jìn)NF-κB信號(hào)通路，糾正血流平均速度，抑制腦部高反應(yīng)狀態(tài)[21]。故治療后在VAS評(píng)分、持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率、伴隨癥狀上均顯著下降，結(jié)合療效上均顯著提高，這充分說(shuō)明針灸四關(guān)穴治療偏頭痛療效顯著，和抑制NF-κB信號(hào)通路有關(guān)。

參考文獻(xiàn)

[1]文亞，王丹，范剛啟.針刺治療急性期偏頭痛的穴位選擇[J].中國(guó)針灸，2018，38（11）：1183-1188.

[2]劉芝芳.針灸聯(lián)合六經(jīng)頭痛片治療偏頭痛的臨床效果觀察[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2018，30（20）：92-93.

[3]張琴，丁玉杰.針灸療法治療偏頭痛的療效及自主神經(jīng)功能改善觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管?。ㄟB續(xù)型電子期刊），2019，7（21）：158.

[4]馮智英，鄒靜，華駕略，等.國(guó)際頭痛疾患分類(lèi)第3版（試用版）-原發(fā)性頭痛部分解讀[J].神經(jīng)病學(xué)與神經(jīng)康復(fù)學(xué)雜志，2013，10（2）：122-124.

[5]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[S].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：212-214.

[6]林偉.清腦止痛膠囊對(duì)老年偏頭痛患者腦動(dòng)脈血流速度與血漿5-羥色胺的影響[J].中國(guó)民康醫(yī)學(xué)，2019，31（9）：1-3+6.

[7]郭少清.不同時(shí)期和不同亞型偏頭痛患者血漿NF-kB和IL-6變化研究[J].齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2017，38（8）：869-871.

[8]李智.基于循證醫(yī)學(xué)的針刺治療偏頭痛臨床療效評(píng)價(jià)[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)， 2004.

[9]于生元，陳小燕.降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）抗體治療偏頭痛[J].實(shí)用藥物與臨床，2019，22（8）：785-789.

[10]張軼.四關(guān)穴的臨床應(yīng)用近況[J].廣西中醫(yī)藥，2015，38（2）：7-8.

[11]任亞?wèn)|.四關(guān)穴配曲鬢透率谷治療56例偏頭痛即時(shí)療效觀察[J].四川中醫(yī)，2012，30（6）：113-115.

[12]李培宏.針灸配合中藥治療偏頭痛的療效觀察[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2020，39（2）：128+153.

[13]楊旭光.電針“四關(guān)”穴治療無(wú)先兆偏頭痛的近期療效和遠(yuǎn)期療效的臨床觀察[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué)，2006.

[14]劉波.針刺“頭四關(guān)穴”治療偏頭痛的臨床與實(shí)驗(yàn)研究[D].哈爾濱：黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，2004.

[15]盛剛，張雪慧，郭珍.頭痛寧膠囊對(duì)偏頭痛大鼠血清中NO、腦組織中5-HT、β-EP的影響[J].陜西中醫(yī)，2018，39（10）：1326-1329.

[16]薛歡，曲圓，朱天全，等.清腦止痛膠囊對(duì)硝酸甘油致偏頭痛大鼠體內(nèi)炎性細(xì)胞因子表達(dá)水平的影響及其意義[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，42（3）：496-501+638.

[17]張芹，齊丹丹，張忠玲.核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號(hào)通路在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的相關(guān)研究進(jìn)展[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2016，43（1）：87-90.

[18]李鳳金，霍金海，張樹(shù)明，等.川菊止痛膠囊對(duì)偏頭痛大鼠腦組織NF-κB信號(hào)通路的影響[J].中藥藥理與臨床，2019，35（3）：133-137.

[19]李霖，王小瑩，李楠，等.絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的研究狀況[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（10）：1071-1074.

[20]劉雅芳，黃詠梅，匡良洪，等.阿司匹林聯(lián)合氟桂利嗪對(duì)偏頭痛患者血清hs-CRP水平和腦血流速度的影響及效果研究[J].臨床和實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2018，17（2）：152-155.

[21]鐘巖，盧明，王華政，等.清肝養(yǎng)血湯聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪膠囊治療偏頭痛肝陽(yáng)上亢證臨床療效及對(duì)腦血流速度的影響[J].河北中醫(yī)，2019，41（7）：1038-1041.