楊駿,熊俊,袁婷,王雪

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué),南昌 330004;2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,南昌 330006)

原發(fā)性痛經(jīng)是患者于經(jīng)期前后或經(jīng)期出現(xiàn)以下腹部或腰骶部痙攣性疼痛為主癥,或伴有頭痛、頭暈,甚者周身疼痛、惡心、嘔吐、乏力、肢冷等癥狀的一種功能性病變?，F(xiàn)今痛經(jīng)已經(jīng)成為婦科臨床診療中的常見疾病,其中原發(fā)性痛經(jīng)占痛經(jīng)的90%[1]。據(jù)不完全統(tǒng)計,我國婦女中原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生率占痛經(jīng)發(fā)生率的53.2%,嚴(yán)重影響工作者占13.55%[2]。近年來通過對中國各大省市大面積抽樣調(diào)查,數(shù)據(jù)顯示我國原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生率約為 33.19%,其中青少年女性高達 72.4%[3]。某調(diào)査顯示,2011年某高校女大學(xué)生中,原發(fā)性痛經(jīng)發(fā)生率已達43.6%[4],患病人群多為青春期或未婚未育婦女。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為,原發(fā)性痛經(jīng)的發(fā)生機制與發(fā)作時子宮內(nèi)膜前列腺素(PG)與血管加壓素(AVP)增高,性激素周期性變化密切相關(guān)。西醫(yī)診療通常采用非甾體抗炎藥以抑制PG的合成,或鈣離子通道阻滯劑緩解子宮肌肉痙攣,擴張血管,口服避孕藥抑制排卵,減少月經(jīng)量,甚者已婚婦女行宮頸管擴張術(shù)或頑固性痛經(jīng)者行神經(jīng)切除術(shù)。雖然有一定的療效,但是長期使用藥物對肝腎功能損害,內(nèi)分泌功能失調(diào),停止使用后癥狀復(fù)發(fā),在一定程度上有很大的局限性。臨床實踐證明針刺可以對子宮雙向調(diào)節(jié),現(xiàn)代研究表明,針刺腧穴處,敏感的肥大細胞被刺激而釋放組胺、羥色胺等活性物質(zhì),改變毛細血管壁通透性、細胞膜電位,擴張小血管,收縮平滑肌等作用,通過針刺這種非特異性刺激激發(fā)或誘導(dǎo)體內(nèi)固有的調(diào)節(jié)系統(tǒng),使失調(diào)、紊亂的生理和生化過程恢復(fù)正常[5]。艾灸可通過抑制PG、催產(chǎn)素的分泌,從而緩解子宮痙攣性收縮,增加子宮的血流量。因此針灸作為“綠色療法”,憑借操作簡便,無明顯不良反應(yīng),效果顯著,為眾多患者所選擇。

目前有較多關(guān)于針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床試驗,但關(guān)于該病系統(tǒng)評價數(shù)量不多,且近年來未進一步更新。因此筆者采用科學(xué)的方法,系統(tǒng)評價針灸與西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的臨床療效,為針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)提供參考與循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為原發(fā)性痛經(jīng)女性患者,有明確診斷依據(jù)。患者年齡范圍為14～50歲女性,病程、證型、病例來源不限。②文獻研究類型為隨機對照試驗。③試驗組干預(yù)措施為針灸療法(針刺與灸法聯(lián)合使用,針灸療法的具體種類以第三版國家級規(guī)劃教材《刺法灸法學(xué)》[6]為參考,針刺包括火針、電針、耳針、頭針等,針具、選穴、行針手法、留針時間不限,灸法包括隔姜灸、隔物灸、溫針灸、鋪灸等方式);對照組為西藥治療(藥物種類不限)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①各數(shù)據(jù)庫之間重復(fù)檢索到的文獻及一篇文章多渠道重復(fù)發(fā)表文獻。②理論基礎(chǔ)探討、綜述、動物實驗研究等不屬于臨床試驗。③回顧性研究及半隨機對照試驗的文獻。④敘述性研究、其他研究如非針灸干預(yù)及經(jīng)驗總結(jié)或個案報道等非隨機對照試驗。⑤疾病組與非疾病組的對照研究。⑥實驗組為單純針刺或灸法或針灸聯(lián)合其他干預(yù)方式。⑦無法獲得全文及非中、英文文獻。

1.3 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)為總有效率,以《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]為療效參考標(biāo)準(zhǔn),治療總有效率=[(治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù))÷總例數(shù)]×100%。

次要指標(biāo)為即刻療效、遠期療效、復(fù)發(fā)率、VAS評分、痛經(jīng)癥狀總積分。即刻療效是一次治療后 0.5～1 h內(nèi),觀察痛經(jīng)腹痛狀況及伴隨癥狀變化,參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]療效評判標(biāo)準(zhǔn)。遠期療效為結(jié)束3個療程的常規(guī)治療后,3個月內(nèi)觀察患者的腹痛及伴隨癥狀情況,療效參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[7]。復(fù)發(fā)率為結(jié)束 3個療程的常規(guī)治療后,隨訪 3個月觀察針灸組與西藥組治愈患者的復(fù)發(fā)情況。VAS評分參照中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會制定的視覺模擬評分。痛經(jīng)癥狀總積分參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]。

1.4 文獻獲取方法

使用計算機進行檢索,全面檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(WF)、Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。手工檢索,對江西中醫(yī)藥大學(xué)圖書館的中醫(yī)藥期刊進行手工檢索,納入相關(guān)的參考文獻及碩博學(xué)位論文。中文文獻檢索詞,疾病的限定詞“經(jīng)行腹痛”或“原發(fā)性痛經(jīng)”或“功能性痛經(jīng)”或“痛經(jīng)”或“痛經(jīng)癥”為篇名;干預(yù)措施的限定詞為“針灸”或“針刺”或“灸法”在全文中出現(xiàn);并且“臨床”“隨機”在全文出現(xiàn)進行文獻檢索。英文檢索詞以“primary dysmenorrhea”主題詞;干預(yù)措施“acupuncture treatment”或“acupuncture”or“acupuncture therapy”or“moxibustion”主題詞;文獻類型檢索“clinical”and“randomized controlled trial”;限定選項“human”。檢索日期均截至到2019-09-28。檢索結(jié)果題錄下載后導(dǎo)入Note Express 2.2文獻管理器進行管理,然后通過WPS表格進行文獻資料篩選整理與分析評估。

1.5 研究方法

1.5.1 文獻質(zhì)量評價

采用 Jadad評分量表[9],Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具[10]分別對文獻進行質(zhì)量評價。其中Jadad評分量表4項7分制評分法對納入文獻進行質(zhì)量評分,將≥4分視為高質(zhì)量。Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具從7個方面做出低風(fēng)險、不清楚、高風(fēng)險進行評估判斷。文獻質(zhì)量評價過程由兩名研究者獨立進行文獻質(zhì)量評價,如遇分歧則進行雙方協(xié)商或由第三者進行裁定。

1.5.2 統(tǒng)計方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。連續(xù)變量采用均數(shù)差(MD);分類變量采用相對危險度(RR),兩者效應(yīng)量均用 95%CI表示,P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。納入的多個獨立研究進行異質(zhì)性檢驗,采用Q或I2檢驗各研究間是否存在同質(zhì)性,以P＜0.1為檢驗水準(zhǔn),若異質(zhì)性檢驗得到的結(jié)果為P＞0.10或I2＜50%時,多個研究具有同質(zhì)性,可選擇固定效應(yīng)模型(fixed effects model)描述;若多個研究結(jié)果為P≤0.10或I2＞50%,多個研究不具有同質(zhì)性,首先進行異質(zhì)性分析和處理,根據(jù)可能出現(xiàn)異質(zhì)性的因素進行亞組分析及敏感性分析處理,從臨床異質(zhì)性與方法學(xué)異質(zhì)性尋找異質(zhì)性來源,若仍無法消除異質(zhì)性的資料,采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

通過七大數(shù)據(jù)庫對原發(fā)性痛經(jīng)進行檢索,初步檢索得到1716篇文獻。借用Note Express 2.2文獻管理器及閱讀題目,摘要及全文,剔除檢出重復(fù) 694篇,重復(fù)發(fā)表27篇,理論研究47篇,動物研究45篇,綜述其他454篇,非隨機對照試驗22篇,半隨機對照試驗9篇,回顧性研究3篇,干預(yù)方式不符合要求293篇,無法獲取原文80篇。最終確定納入研究的文獻42篇,文獻流程圖見圖1。

2.2 納入文獻基本特征

納入研究文獻 42篇[11-52],其中學(xué)位論文 4篇[20.22.39.44],會議論文1篇[11],期刊37篇。研究的病例來源大多來自醫(yī)院門診或住院部,有 1篇[46]來自學(xué)校,2篇[26.42]文獻沒有具體說明病例來源,歸為不明確。19篇文章有納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),9篇文章[19.23.25.30.40.42.47.49.51]描述了脫落標(biāo)準(zhǔn)。納入研究的文獻有41篇為單中心隨機對照研究,1篇[24]為多中心隨機對照研究。

將納入研究干預(yù)措施西藥分為布洛芬、枸櫞酸他莫西芬、萘普生鈉、諾福丁、去痛片、吲哚美辛6組。因芬必得為布洛芬的商品名,故將其納為布洛芬組進行研究。

圖1 文獻檢索流程圖

同時提取文中研究的樣本量及結(jié)局指標(biāo)。具體內(nèi)容見表1。

2.3 納入研究質(zhì)量評價

納入文獻闡明具體隨機分配方法有 12篇(29.27%),1篇(2.44%)描述了具體分配隱藏,1篇(2.44%)采用了單盲,提及退出或失訪有 22篇(53.66%),Jadad量表評分≥4分有7篇(17.07%)。依據(jù)Cocharne協(xié)作網(wǎng)推薦使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具評估納入文獻,其中隨機分配方法低風(fēng)險 12篇(29.27%),分配隱藏低風(fēng)險 1篇(2.44%),在盲法實施執(zhí)行偏倚存在高風(fēng)險,檢出偏倚為不明確,發(fā)表偏倚和選擇性報告為低風(fēng)險,同時也存在其他偏倚風(fēng)險來源。具體詳見表2、圖2與圖3。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1

表2 Jadad量表評價納入41篇RCT評價結(jié)果

續(xù)表2

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率

將納入16篇文獻[11,13,17,19-20,23-24,26-28,37-38,48-50,52]進行亞組分析,采用固定效應(yīng)模型。針灸與布洛芬比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.18,1.32),Z=7.44],針灸與去痛片比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.07,95%CI(0.96,1.20),Z=1.17],針灸與吲哚美辛比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.15,95%CI(0.99,1.34),Z=1.81],針灸與諾福丁比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.12,95%CI(0.95,1.30),Z=1.38],針灸 VS西藥合并的總有效率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.16,1.29),Z=7.86]。如圖4所示。從發(fā)表偏倚漏斗圖5觀察可得,針灸相對于西藥的總有效率可能存在發(fā)表偏倚。

圖2 納入研究文獻偏倚所占比例

在垂直線兩側(cè)皆有點狀分布,基本上呈對稱的倒漏斗狀,離散程度相似,有 2篇文章出現(xiàn)離散,發(fā)表偏倚基本得到控制。但由于納入研究的文獻數(shù)量較少,難以準(zhǔn)確體現(xiàn)。

2.4.2 即刻療效

納入 3篇文獻[22,27,48]觀察比較針灸與西藥即刻療效,采用固定效應(yīng)模型,針灸與布洛芬比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.05,1.49),Z=2.54],針灸與諾福丁比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.24,95%CI(0.94,1.63),Z=1.53],針灸與西藥合并的即刻療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.25,95%CI(1.08,1.45),Z=2.95]。見圖6。

2.4.3 遠期療效

如圖7所示,針灸對比西藥的遠期療效,納入3篇文獻[17,27,48]采用隨機效應(yīng)模型,針灸與布洛芬比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.82,95%CI(0.47,7.09),Z=0.86]。針灸與諾福丁比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.17,95%CI(0.95,1.43),Z=1.49]。針灸VS西藥合并遠期療效無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.34,95%CI(0.93,1.94),Z=1.57]。

2.4.4 復(fù)發(fā)率

如圖8所示,納入3篇文獻[11,20,29]針灸對比西藥的復(fù)發(fā)率采用固定效應(yīng)模型,針灸與布洛芬比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.28,95%CI(0.15,0.51),Z=4.13]。

圖3 納入研究文獻的偏倚風(fēng)險評價

圖4 針灸對照西藥總有效率森林圖

圖5 針灸對比西藥總有效率漏斗圖

圖6 針灸對比西藥即刻療效森林圖

圖7 針灸對比西藥遠期療效森林圖

2.4.5 VAS評分

納入7篇文獻[15,18,22,27,33,44.46],研究針灸與西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的 VAS評分差異,觀察對象采用隨機效應(yīng)模型,其中針灸與布洛芬比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-8.54,95%CI(-11.94,-5.15),Z=4.93]。針灸與普奈生鈉比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-3.50,95%CI(-8.99,1.99),Z=1.25]。針灸與西藥合并VAS評分差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-8.01,95%CI(-11.21,-4.80),Z=4.90]。見圖9。納入研究VAS評分異質(zhì)性較大,對每一個納入研究予以敏感性分析,結(jié)果顯示異質(zhì)性仍然較大(＞50%),故采用隨機效應(yīng)模型。

2.4.6 痛經(jīng)癥狀總積分

將納入10個觀察對象[11,14,20-22,39,44-45,47-48],采用隨機效應(yīng)模型,觀察針灸與西藥痛經(jīng)癥狀總積分。如圖 10所示,針灸與布洛芬比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.43,95%CI(-2.48,-0.39),Z=2.68],針灸對比布洛芬研究異質(zhì)性大,予以敏感性分析,去除韓鐵軍后針灸對比布洛芬試驗[WMD=-1.03,95%CI(-1.88,-0.18),Z=2.38],I2=84%。針灸與枸櫞酸他莫西芬比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-4.22,95%CI(-5.12,-3.32),Z=9.15]。針灸與諾福丁比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-5.94,95%CI(-6.90,-4.98),Z=12.15]。針灸與西藥合并痛經(jīng)癥狀總積分比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-2.58,95%CI(-3.88,-1.29),Z=3.91]。

圖8 針灸對比西藥復(fù)發(fā)率森林圖

圖9 針灸對比西藥VAS評分森林圖

3 討論

回顧既往研究,文獻來源主要局限于國內(nèi)數(shù)據(jù)庫,檢索 5～10年的相關(guān)文獻。劉甜等[53-54]研究結(jié)局指標(biāo)單一,僅僅考慮針灸對比藥物治療原發(fā)性痛經(jīng)的有效性差異,然而中藥與西藥治療方式存在較大差異,而研究者未將中藥和西藥進行區(qū)分,組間差異大,所得結(jié)論有待考量。林寒梅等[55]關(guān)注到中西藥物治療原發(fā)性痛經(jīng)的差異,將西藥與中藥進行分組,而中成藥不統(tǒng)一且樣本量過少,需謹(jǐn)慎對待研究結(jié)果。

在此基礎(chǔ)上本研究擴大檢索來源,設(shè)計合理檢索策略以全面獲得針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)的相關(guān)文獻?？紤]中西藥物間差異,將干預(yù)措施限定為西藥,將不同種類的藥物進行分組,使得研究組間具有可比性。在方法學(xué)評價文獻質(zhì)量后從不同結(jié)局指標(biāo)深入探究針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)療效,以期獲得可靠的循證證據(jù)。

此次研究結(jié)果總結(jié)如下。①納入42篇文獻病例主要來源于醫(yī)院的門診或是住院部,研究樣本具有一定的可比性。19篇文章有納入和排除標(biāo)準(zhǔn),9篇有脫落標(biāo)準(zhǔn),5篇文章的結(jié)局指標(biāo)考慮了不良反應(yīng),一篇為多中心隨機對照研究,樣本的質(zhì)量參差不齊,可靠性較低。②為研究針灸對比西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效及安全性,將西藥分多個亞組進行分析,并且納入多個結(jié)局指標(biāo)以確保研究的準(zhǔn)確性與可靠性,以諾福丁、吲哚美辛、去痛片為對比的西藥的符合要求的文獻數(shù)量少,當(dāng)前證據(jù)尚不能對不同類別的藥物療效進行組間比較。③此次納入的文獻Jadad總分≥4分的高質(zhì)量文章共計7篇(16.67%),大部分文獻在描述隨機化分配上都沒有闡明具體的操作方法及隨機化隱藏的具體過程,文章數(shù)據(jù)結(jié)果完整性較好,發(fā)表偏倚為低風(fēng)險,在研究實施過程未使用盲法,存在高風(fēng)險,同時存在其他的偏倚風(fēng)險來源。由于針灸操作方法的獨特性,盲法的開展與實施存在一定的空缺,因此準(zhǔn)確評價針灸對比與西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)還需要更多的高質(zhì)量的樣本來進一步支持。④納入研究文獻的Meta分析結(jié)果綜合顯示,針灸治療原發(fā)性痛經(jīng)總有效率優(yōu)于布洛芬,從不同時段的療效觀之,即刻療效更為顯著,且復(fù)發(fā)率低。遠期療效針?biāo)帉Ρ葻o統(tǒng)計學(xué)差異,且異質(zhì)性高,一方面針灸對比布洛芬兩組試驗樣本量小,另一方面在方法學(xué)質(zhì)量低,實施過程中未明確報道隨機序列產(chǎn)生,隱藏及盲法缺失。在癥狀改善與VAS評分過程中,納入研究異質(zhì)性較大,予以敏感性分析未查明異質(zhì)性來源,通過閱讀全文考慮異質(zhì)性源于臨床實踐過程未遵循良好的科學(xué)實踐方法,研究納入樣本數(shù)量較少,且某些試驗未說明研究的納排標(biāo)準(zhǔn),樣本質(zhì)量參差不齊,隨機分配,盲法實施未明確報道。

圖10 針灸對比西藥痛經(jīng)癥狀總積分森林圖

此次研究結(jié)果也為日后臨床試驗的開展提供了一定的借鑒與思考。①在臨床試驗中,應(yīng)該遵循循證醫(yī)學(xué)的思想,嚴(yán)格做到隨機、對照、盲法、可重復(fù)4個原則。在樣本確立過程中,應(yīng)該設(shè)立納入、排除、脫落標(biāo)準(zhǔn),在研究上可以多中心合作以增加研究的可靠性。為提高試驗研究的質(zhì)量,應(yīng)該采用正確的隨機分配與隱藏,闡明具體隨機分配的措施,以便于研究者的判定。因為針灸操作的特殊性,可以選用假針刺,非穴針刺,西藥可采用顏色與氣味一致的安慰劑以減少患者心理因素對研究干擾的影響,重視隨訪,保證數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性。②本次研究只是單純觀察針灸相比于西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效,未探查不同療效的時間節(jié)點的差異,隨訪時間長短的差異,對于不同干預(yù)方式,針刺或是西藥的參數(shù)變化,如針灸時間、西藥劑量等。同時后期研究可增加針灸聯(lián)合西藥與西藥之間的對比,以期綜合得出針灸對比西藥的療效差異。③在臨床試驗開展中盡量采用臨床通用或是國際認(rèn)可的療效標(biāo)準(zhǔn),減少自擬標(biāo)準(zhǔn)的使用,結(jié)局指標(biāo)盡量從多個方面進行觀察,不僅僅只是單純的療效分析,也要考慮患者的生活質(zhì)量與情感體驗。一方面可以豐富臨床研究的內(nèi)容,另一方面也有利于研究者統(tǒng)計與綜合分析,增強臨床決策的可靠性。④在既往研究過程中,對于原發(fā)性痛經(jīng)不同證型的都是統(tǒng)一合并研究,并沒有單獨分組分析,可以對不同證型進行亞組分析,觀察不同證型亞組分析的結(jié)果與合并結(jié)果是否存在差異。對于不同證型的原發(fā)性痛經(jīng),針灸療效是否都能發(fā)揮其優(yōu)勢。⑤在日后的臨床研究過程中,應(yīng)該多開展大樣本、多中心的高質(zhì)量隨機對照試驗,以期獲得針灸對比西藥治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效的可靠證據(jù),為臨床決策提供有力支撐。