毛恩玉，申秦顥，羅應(yīng)偉

(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院牙周科，昆明 650500)

肉毒素(botulinum toxin，BTX)是一種有芽孢的厭氧桿菌產(chǎn)生的強(qiáng)效神經(jīng)毒素，按其血清學(xué)和抗原特性的不同，可分為7型：A型、B型、C型、D型、E型、F型、G型。其中，A型BTX(botulinum toxin type A，BTX-A)毒力強(qiáng)，穩(wěn)定性好，制備方便，低溫下貯存時(shí)間長，是臨床常用的一類BTX。目前，應(yīng)用較多的BTX-A品牌有保妥適、麗舒妥以及衡力，其中衡力BTX-A與保妥適的效價(jià)相近，而1 U的保妥適等于3.5 U的麗舒妥[1]，但并不建議直接進(jìn)行劑量換算。BTX-A不僅能阻斷突觸前間隙釋放乙酰膽堿到神經(jīng)肌肉的接合處，從而導(dǎo)致肌肉松弛或腺體分泌功能降低[2]，還能抑制細(xì)胞內(nèi)P物質(zhì)、谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽和炎癥介質(zhì)的釋放，具有緩解疼痛的作用[3]，同時(shí)對成纖維細(xì)胞的增殖和分化也有一定的抑制作用。目前，BTX-A被廣泛應(yīng)用于整形美容領(lǐng)域，如除皺、治療咬肌肥大、瘢痕疙瘩等[4]。而其在頜面部的非美容性應(yīng)用也越來越受到關(guān)注。Daelen等[5]報(bào)道，BTX-A可用于治療習(xí)慣性顳下頜關(guān)節(jié)(temporomandibular joint，TMJ)脫位。1999年，F(xiàn)reund等[6]首次發(fā)現(xiàn)注射BTX-A能改善顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病(temporomandibular disorders，TMD)患者的癥狀和體征，如緩解疼痛、改善咀嚼功能等。國際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)基于治療帕金森病伴隨癥狀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)認(rèn)為，BTX治療流涎有效[7]。近年來，隨著BTX-A在頜面部非美容性應(yīng)用的日益增多和研究的深入，出現(xiàn)了一些新的觀點(diǎn)和焦點(diǎn)。現(xiàn)就BTX-A在頜面部非美容性應(yīng)用的研究進(jìn)展予以綜述。

1 治療TMD

TMD是一類病變累積顳下頜關(guān)節(jié)和面部咀嚼肌疾病的總稱，其主要癥狀為關(guān)節(jié)區(qū)或咀嚼肌疼痛，關(guān)節(jié)彈響、雜音，張口受限等[8]。面部肌筋膜疼痛是TMD的常見癥狀，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的假說有缺血性肌肉痙攣、肌梭過度活躍、末梢神經(jīng)高度敏感等[9]。BTX-A可通過減弱肌張力緩解疼痛，其具體機(jī)制包括抑制炎癥反應(yīng)，抑制血管活性物質(zhì)和神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的釋放，以及間接降低周圍神經(jīng)對疼痛的敏感性。Muoz Lora等[10]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了在關(guān)節(jié)內(nèi)注射BTX-A可減少P物質(zhì)、鈣基因調(diào)節(jié)相關(guān)肽以及白細(xì)胞介素-1β的釋放，從而減輕骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的疼痛。Sidebottom等[11]對62例接受BTX-A注射治療的肌筋膜疼痛患者在注射6周后采用視覺模擬評分法進(jìn)行評估，注射的最高劑量為50 U，結(jié)果顯示79%的患者疼痛減輕，其中56%的患者疼痛降至最低水平。Guarda-Nardini等[12]將BTX-A分別注射至肌筋膜疼痛患者的咬肌(30 U)和顳肌(20 U)，隨訪1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，兩者的疼痛緩解程度均明顯優(yōu)于注射0.9%NaCl注射液。Zayed等[13]在肌電圖儀引導(dǎo)下對10例肌筋膜疼痛患者進(jìn)行BTX-A肌內(nèi)注射，其中咬肌分5個(gè)注射點(diǎn)共20 U，顳肌為3個(gè)注射點(diǎn)共12 U，觀察6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者的疼痛減輕，張口度改善。不論是與保守治療相比，還是作為輔助治療手段，BTX-A均能發(fā)揮較好的鎮(zhèn)痛作用[14]。Abboud等[15]通過對25例肌筋膜疼痛患者進(jìn)行BTX-A注射治療發(fā)現(xiàn)，局限性肌筋膜疼痛患者中有69.2%疼痛減輕，而牽涉性疼痛患者中只有16.7%癥狀緩解，提示不同類型的疼痛對BTX-A反應(yīng)不一。另外，疼痛緩解的程度與精神心理因素密切相關(guān)，一部分肌筋膜疼痛的患者伴隨焦慮、抑郁等心理問題，異常的心理狀態(tài)可能導(dǎo)致其對外界刺激的疼痛更加敏感，從而影響B(tài)TX-A的注射治療效果[16]。

附著于關(guān)節(jié)盤的翼外肌上頭和附著于髁突的翼外肌下頭功能不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致關(guān)節(jié)盤前移位，進(jìn)而出現(xiàn)關(guān)節(jié)彈響的重要原因。有文獻(xiàn)報(bào)道，因翼外肌上下兩頭附著位置和功能的差異，其收縮時(shí)可能會(huì)引起關(guān)節(jié)盤移位，而翼外肌內(nèi)注射BTX-A能使關(guān)節(jié)盤的移位幅度減小[17]。Emara等[18]對7例關(guān)節(jié)彈響的患者雙側(cè)翼外肌內(nèi)注射35 U BTX-A，隨訪4個(gè)月發(fā)現(xiàn)，彈響癥狀逐漸消失，從術(shù)前的平均每周10余次降至注射后1次甚至不發(fā)生彈響，最大張口度從術(shù)前的45.55 mm降至38.55 mm，側(cè)向運(yùn)動(dòng)幅度也明顯降低；同時(shí)磁共振成像顯示盤-髁關(guān)節(jié)的位置改善，更利于盤-髁關(guān)系的穩(wěn)定，從而減少關(guān)節(jié)盤移位的發(fā)生。雖然注射BTX-A能使關(guān)節(jié)盤的移動(dòng)幅度減小，但并不能使關(guān)節(jié)盤恢復(fù)至正常位置，且對于移位較明顯的病例，可能需要手術(shù)治療來改善，因此 BTX-A注射治療關(guān)節(jié)盤移位的療效有待進(jìn)一步研究。

2 治療TMJ脫位

TMJ脫位是指髁突過度向前導(dǎo)致關(guān)節(jié)窩空虛，超過了下頜運(yùn)動(dòng)的正常范圍，而不能回到正常的位置[19]。其可分為急性、復(fù)發(fā)性和習(xí)慣性脫位3種，其中急性脫位可因創(chuàng)傷后引起或與精神疾病伴隨，TMJ脫位最常發(fā)生的是向前脫位。其可能的發(fā)病原因?yàn)殛P(guān)節(jié)解剖結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致功能不穩(wěn)定，如肌肉功能亢進(jìn)，關(guān)節(jié)囊或關(guān)節(jié)韌帶松弛。BTX-A能使肌肉暫時(shí)麻痹，減弱翼外肌的收縮力，避免髁突在張口時(shí)的過度運(yùn)動(dòng)，從而減少脫位的發(fā)生。Yoshida[20]對32例復(fù)發(fā)性脫位患者進(jìn)行注射治療后發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)翼外肌內(nèi)注射50 U BTX-A能有效控制脫位的復(fù)發(fā)，這些患者的平均注射次數(shù)約為3次，但年齡、性別、是否無牙頜會(huì)影響注射次數(shù)；與習(xí)慣性TMJ脫位相比，神經(jīng)源性的TMJ脫位因肌肉收縮強(qiáng)度大，BTX-A注射劑量和次數(shù)需增加以避免復(fù)發(fā)。Fu等[21]對5例患有嚴(yán)重系統(tǒng)性或神經(jīng)源性疾病的老年習(xí)慣性TMJ脫位患者進(jìn)行肉毒素翼外肌內(nèi)注射后，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，無一例復(fù)發(fā)，并認(rèn)為TMJ脫位與開口肌群、閉口肌群功能失調(diào)相關(guān)，而不是由于咀嚼肌功能亢進(jìn)。Vázquez Bouso等[22]也報(bào)道了對于神經(jīng)源性關(guān)節(jié)脫位的患者，雙側(cè)翼外肌內(nèi)注射25～50 U BTX-A后，脫位次數(shù)明顯減少甚至不再復(fù)發(fā)。目前，關(guān)于注射BTX-A治療TMJ脫位的臨床研究較少，多為單個(gè)病例報(bào)道，缺乏說服力；同時(shí)在注射過程中可能引起上頜動(dòng)脈和翼叢的損傷，且注射液易外流至周圍組織，造成暫時(shí)性吞咽困難、發(fā)音困難、鼻腔反流等并發(fā)癥，由于BTX-A的作用時(shí)間為2～3個(gè)月，所以需重復(fù)注射防止復(fù)發(fā)，而注射次數(shù)過多又將造成骨質(zhì)或肌肉更大的損傷，這些問題均有待進(jìn)一步探究。

3 治療磨牙癥

磨牙癥是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的紊亂，其被定義為咀嚼肌的重復(fù)性運(yùn)動(dòng)，以緊咬牙或磨牙為特征[23]。清醒狀態(tài)下發(fā)生的磨牙癥稱為日磨牙癥，睡眠狀態(tài)下發(fā)生的磨牙癥稱為夜磨牙癥。夜磨牙發(fā)生時(shí)牙齒的接觸為病理性接觸，其咀嚼肌收縮力大，持續(xù)時(shí)間長，可導(dǎo)致牙體組織磨耗，關(guān)節(jié)肌肉疲勞、疼痛，關(guān)節(jié)盤和髁突的相對位置異常，易發(fā)生TMD，甚至出現(xiàn)暫時(shí)性頭痛，影響咀嚼、發(fā)音、吞咽等功能[24]。磨牙癥的發(fā)病因素包括藥物誘導(dǎo)、頭部外傷等，以及一些運(yùn)動(dòng)障礙性疾病(帕金森病、肌張力障礙、多發(fā)性硬化癥和舞蹈癥)[25]，發(fā)生在兒童的磨牙癥還與睡眠姿勢、遺傳因素相關(guān)。

Shim等[26]采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀記錄20例磨牙癥患者在咬肌和(或)顳肌注射BTX-A前和注射4周后的變化，注射劑量為25 U，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠過程中磨牙的次數(shù)和頻率無明顯差異，但儀器監(jiān)測顯示肌肉收縮強(qiáng)度下降，同時(shí)大部分患者自覺磨牙和緊咬牙的癥狀減輕，這種臨床監(jiān)測與患者自覺癥狀的差異可能與在治療過程中患者的部分抑郁、焦慮等負(fù)面情緒得到緩解有關(guān)。Lee等[27]對12例夜磨牙癥患者的隨機(jī)對照研究也證實(shí)，BTX-A注射治療能改善磨牙癥狀；同時(shí)，他們還發(fā)現(xiàn)咬肌注射治療后雖然磨牙癥狀改善，但顳肌仍處于收縮狀態(tài)，所以認(rèn)為咬肌和顳肌應(yīng)同時(shí)注射。另有學(xué)者通過研究也發(fā)現(xiàn)，咬肌和顳肌同時(shí)注射BTX-A能降低磨牙癥的發(fā)作頻率[28-29]。Asutay等[30]回顧性分析了25例磨牙癥患者在BTX-A注射治療前后的視覺模擬評分法值，結(jié)果顯示23例患者的疼痛癥狀均有減輕，但并未評估其磨牙次數(shù)的變化。另有研究發(fā)現(xiàn)，一些與系統(tǒng)性或神經(jīng)性疾病伴隨的夜磨牙癥狀在BTX-A注射治療后明顯改善，其中咬肌劑量為25 U，顳肌為12.5 U，因這些患者均患有多發(fā)性硬化癥，故學(xué)者認(rèn)為磨牙癥的發(fā)生與基底節(jié)和下丘腦皮質(zhì)區(qū)的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞介質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素含量變化有關(guān)[31]。有學(xué)者報(bào)道，將40～60 U BTX-A注射至磨牙癥患者的咬肌和顳肌，注射治療12 h后，患者的磨牙頻率減少，且在48 h后，磨牙癥狀消失，但建議在注射前可先給予多巴胺受體激動(dòng)類藥物治療，若效果不滿意，再行BTX-A注射治療[32]。

4 治療流涎

流涎為肌萎縮側(cè)索硬化癥、帕金森病、腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的伴隨癥狀，由于吞咽困難、舌運(yùn)動(dòng)障礙、異常彎曲姿勢、習(xí)慣性張口等導(dǎo)致唾液蓄積溢出口腔[33]。流涎能導(dǎo)致多種后遺癥，如口腔衛(wèi)生情況不良、口臭、口周皮炎、進(jìn)食障礙、言語困難和吸入性肺炎等[34]。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與以下因素有關(guān)：唾液分泌量或唾液流速增加、唾液清除能力下降、維持唾液于口腔中的能力障礙[35]。Alvarenga等[36]對17例患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的兒童進(jìn)行BTX-A唾液腺注射治療后，隨訪2年發(fā)現(xiàn)，70%的兒童唾液分泌量不同程度減少，其中35%的兒童流涎癥狀幾乎消失，但有23%的兒童需進(jìn)行再次注射，這可能與BTX-A的時(shí)間有效性相關(guān)。Tiigimae-Saar等[37]在帕金森病患者的腮腺和下頜下腺注射BTX-A，1個(gè)月后觀察發(fā)現(xiàn)，唾液量減少，但唾液內(nèi)乳酸桿菌含量增多，唾液緩沖能力下降，提示BTX-A注射可能導(dǎo)致口腔微環(huán)境改變，所以患者在治療期間應(yīng)注重口腔維護(hù)。Mazlan等[38]選取不同劑量(100 U和200 U)的BTX-A注射于雙側(cè)腮腺和下頜下腺，結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射2周后，唾液量均減少，且唾液減少的時(shí)間可持續(xù)半年，期間患者并未出現(xiàn)口干癥狀。為避免因唾液過度減少引發(fā)相關(guān)口腔問題，在注射過程中劑量的確定應(yīng)考慮年齡、性別、腺體大小等因素，年齡大的患者皮下組織疏松，藥物易滲透，在治療過程中應(yīng)減量，而腮腺較下頜下腺含有的腺體多，應(yīng)適當(dāng)增加注射劑量。王蕾等[39]對24例流涎患者采用雙側(cè)腮腺和下頜下腺BTX-A注射治療，劑量共100 U，治療1個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，所有患者的視覺模擬評分法評分均改善，且流涎的次數(shù)和唾液量減少，其中有4例患者出現(xiàn)暫時(shí)性的不良反應(yīng)，如吞咽困難和口干，但目前尚不能肯定采用超聲引導(dǎo)注射可以避免不良反應(yīng)的發(fā)生。另外，關(guān)于BTX治療流涎的共識(shí)強(qiáng)調(diào)3個(gè)月內(nèi)不能重復(fù)注射BTX，以減少BTX-A抗體的產(chǎn)生，若體內(nèi)已產(chǎn)生BTX-A抗體，可更換為BTX-B進(jìn)行注射，同時(shí)應(yīng)結(jié)合行為管理和藥物治療[40]。

5 BTX-A注射治療的注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)

BTX-A的治療中也存在一些問題。不同的學(xué)者對BTX-A的制備、劑量和注射位點(diǎn)不同，導(dǎo)致BTX-A的注射治療并未標(biāo)準(zhǔn)化，這可能是導(dǎo)致研究結(jié)果不同的原因。另外，BTX-A注射治療的有效性一般持續(xù)3～6個(gè)月，隨著神經(jīng)末梢新芽形成及神經(jīng)、肌肉接合的再生，癥狀可復(fù)發(fā)，可視具體情況酌情調(diào)整劑量重復(fù)注射，以獲得良好療效。但有研究顯示，注射濃度過高或頻繁注射可導(dǎo)致肌肉附著區(qū)域的骨密度下降和骨質(zhì)吸收破壞，提示臨床醫(yī)師在肌內(nèi)注射BTX-A后，應(yīng)密切監(jiān)測骨密度變化[41]。

BTX-A注射治療的常見并發(fā)癥有局部注射導(dǎo)致腫脹、疼痛、皮膚紅斑、暫時(shí)性感覺減退、吞咽困難、咀嚼無力、面部僵硬、口干等，全身反應(yīng)較少見，如發(fā)燒、惡心、疲勞、瘙癢[42]，這些不良反應(yīng)大部分是可逆的，恢復(fù)一段時(shí)間后可自行消失。對于本身有吞咽困難、神經(jīng)肌肉功能障礙的患者，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，故術(shù)前應(yīng)全面評估BTX-A的適用性。同時(shí)因個(gè)體免疫功能的差異，注射BTX-A導(dǎo)致過敏的問題應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視，有文獻(xiàn)報(bào)道咬肌內(nèi)注射BTX后產(chǎn)生了局部過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為鼻塞、眼瞼水腫，同時(shí)伴有四肢肌肉無力[43]。由于BTX-A在注射過程中可形成中和抗體，誘發(fā)超敏反應(yīng)，故為了減少過敏反應(yīng)的發(fā)生，術(shù)前應(yīng)詳細(xì)詢問過敏史，嚴(yán)格控制注射劑量和多次注射的間隔期，防止抗體的產(chǎn)生。一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停用BTX-A，注射抗過敏藥物或糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)給予吸氧、腎上腺素、氣管插管等對癥治療[44]。另外，為避免因肌肉血管的解剖差異造成的注射部位偏差，應(yīng)在肌電圖儀或超聲、磁共振成像等影像技術(shù)引導(dǎo)下注射，以提高注射的準(zhǔn)確性[45]。

6 小 結(jié)

隨著BTX-A適應(yīng)證的擴(kuò)大，其在頜面部的非美容性應(yīng)用也逐漸增多，BTX-A注射治療不僅能有效緩解疼痛，治療流涎，改善下頜不自主運(yùn)動(dòng)，減少TMJ脫位的發(fā)生，還具有微創(chuàng)、復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)。但BTX-A注射的安全性不容忽視，各品牌產(chǎn)品的效價(jià)不同，它們的使用劑量也不具有可比性，過量或反復(fù)注射BTX-A可能會(huì)造成嚴(yán)重、長期的不良反應(yīng)，故在注射治療過程中應(yīng)充分評估患者全身情況，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，熟悉注射區(qū)域的解剖結(jié)構(gòu)，注射后定期隨訪觀察，以最大程度地發(fā)揮BTX-A的治療作用。目前，因缺少關(guān)于BTX-A注射治療的大樣本、長期安全性隨機(jī)對照研究，注射標(biāo)準(zhǔn)和療效評價(jià)的差異以及治療機(jī)制的不明確，其臨床應(yīng)用推廣進(jìn)程緩慢，故未來需進(jìn)一步研究。