朱偉 趙秋良

角膜膨隆是準分子激光角膜屈光手術后一種嚴重危害視力的并發(fā)癥，由Seiler等[1]于1998年首次報道。近年來，角膜屈光手術的安全性有了很大提升，但角膜膨隆的發(fā)生仍然不可避免。Wang等[2]報道了1例微小切口基質(zhì)透鏡切除術(small incision lenticule extraction,SMILE)術后6.5個月發(fā)生角膜膨隆的病例。有研究表明，準分子激光治療性角膜切削術(phototherapeutic keratectomy,PTK)聯(lián)合角膜交聯(lián)(corneal cross-linking,CXL)術(PTK-CXL)治療圓錐角膜和角膜膨隆會使患者獲得良好的視力和屈光效果[3-5]。另有研究顯示，聯(lián)合角膜地形圖引導的準分子激光屈光性角膜切削術(photorefractive keratectomy,PRK)和CXL治療圓錐角膜取得良好效果[6-7]。本研究擬觀察PTK-CXL以及PTK-PRK-CXL兩種聯(lián)合治療方案對準分子激光原位角膜磨鑲術(laser in situ keratomileusis,LASIK)術后角膜膨隆的治療作用，鑒于LASIK術后角膜瓣對角膜生物力學基本無影響，在PTK-PRK-CXL手術方案中，我們擬用PRK在角膜瓣上做最大量切削。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性研究。選取2017年3月到2018年6月在山東省立醫(yī)院診斷為進展期角膜膨隆的LASIK術后的患者28例(40眼)，男18例25眼，女10例15眼，根據(jù)手術方式不同分為2組，PTK-CXL組15例20眼，男10例13眼，女5例7眼，年齡23～38(27.23±3.65)歲；PTK-PRK-CXL組13例20眼，男8例12眼，女5例8眼，年齡25～36(27.69±3.26)歲。所有患者治療前進行常規(guī)眼科檢查，排除角膜膨隆以外的其他眼部疾病。

1.2 納入與排除標準患者入選標準：患者既往有LASIK手術史并符合進展期角膜膨隆的診斷即可納為候選對象。進展期角膜膨隆的診斷標準參照文獻[8]，即24個月內(nèi)患者角膜地形圖或屈光度的變化至少符合以下1項：(1) 最大角膜曲率(maximum keratometry,Kmax)值增加1.00 D 或以上；(2) 顯然柱鏡度數(shù)增長1.00 D 或更多；(3) 顯然等效球鏡度數(shù)增加0.50 D或更多。排除標準：除LASIK手術史外有其他角膜手術史；最薄點角膜厚度(thinnest corneal thickness,TCT)低于350 μm；最大K值高于65.0 D；角膜上皮延遲愈合病史；角膜炎；角膜混濁或角膜瘢痕；自身免疫性疾??；治療期間懷孕或哺乳期患者。本研究經(jīng)山東省立醫(yī)院倫理委員會批準，并符合赫爾辛基宣言的原則。所有患者在手術前均充分了解自己的治療方案以及可能出現(xiàn)的后果，并簽署知情同意書。

1.3 方法PTK-PRK-CXL手術步驟：5 g·L-1鹽酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,PTK去除角膜中央9.0 mm直徑的上皮，厚度設定為50 μm(鷹視EX500準分子激光系統(tǒng),德國)。PTK程序完成后，采用同樣的激光系統(tǒng)，行角膜地形圖引導下的PRK治療，在原有LASIK 角膜瓣上矯正部分或全部屈光不正，確保在角膜瓣上的切削深度在75 μm以內(nèi)，使切削后剩余的角膜瓣厚度不少于10 μm，不穿透角膜瓣。之后使用紫外線交聯(lián)儀(370 nm,3.0 mW·cm-2,version 1000紫外線照射系統(tǒng),瑞士)按照標準角膜交聯(lián)程序進行角膜交聯(lián)治療。術后戴繃帶鏡直到角膜上皮完全修復，抗生素滴眼液每天4次滴術眼，持續(xù)1周；上皮完全愈合后摘除繃帶鏡，使用1 g·L-1氟米龍滴眼液滴術眼每天4次，持續(xù)4周。PTK-CXL手術除不進行PRK步驟外，其余步驟同PTK-PRK-CXL。

1.4 觀察項目記錄術前及術后6個月、12個月的視敏度(logMAR)(UCVA、BCVA)、屈光度(球鏡度數(shù)、柱鏡度數(shù))、Kmax、TCT、角膜內(nèi)皮細胞計數(shù)(endothelial cell count,ECC)。每個觀察指標的檢查均由同一名檢查者完成，數(shù)據(jù)均采集三次，取平均值。所有數(shù)據(jù)均進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差表示，不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)用中位數(shù)、四分位數(shù)間距[M(P25,P75)]表示。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，兩組術后不同時間點的觀察值分別與術前相比，正態(tài)分布資料采用配對t檢驗，非正態(tài)分布資料采用Wilcoxon符號秩和檢驗；兩個治療組之間不同觀察指標變化量的比較，兩組數(shù)據(jù)均服從正態(tài)分布的，采用兩樣本t檢驗，不服從正態(tài)分布的采用Wilcoxon符號秩和檢驗。檢驗水準：α=0.05。

2 結果

2.1 PTK-CXL組各指標在術后不同時間點與術前比較UCVA和BCVA在術后6個月、12個月有明顯提高，與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；球鏡度數(shù)在術后6個月、12個月明顯降低，與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，而柱鏡度數(shù)在術后6個月、12個月與術前相比，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；Kmax在術后6個月、12個月分別與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；TCT在術后6個月、12個月分別與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；ECC在術后12個月恢復至術前水平(P>0.05)(見表1)。

表1 PTK-CXL組術后不同時間點各個觀察指標結果 或M(P25,P75)]

2.2 PTK-PRK-CXL組各指標在術后不同時間點與術前比較UCVA、BCVA在術后6個月、12個月均有明顯提高，與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；球鏡屈光度、柱鏡屈光度在術后6個月、12個月明顯降低，與術前相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；Kmax在術后6個月、12個月與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；TCT在術后6個月、12個月與術前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；ECC在術后12個月恢復至術前水平(P>0.05)(見表2)。

表2 PTK-PRK-CXL組術后不同時間點各個觀察指標結果 或M(P25,P75)]

2.3 兩組術后6個月、12個月不同觀察指標變化量之間的比較術后6個月、12個月與術前相比，UCVA的變化量PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，兩組相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，BCVA的變化量兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)；術后不同時間點球鏡和柱鏡度數(shù)的變化量，PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，兩組相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)。PTK-PRK-CXL組和與TK-CXL組術后不同時間點Kmax的變化量相比差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)；TCT的變化量PTK-PRK-CXL組均明顯大于PTK-CXL組，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)(見表3)。

表3 兩組術后不同時間點與術前相比各觀察指標的變化量

3 討論

角膜膨隆是LASIK術后嚴重威脅視力的并發(fā)癥，19世紀90年代末到20世紀初統(tǒng)計發(fā)病率為0.04%～0.20%[9-10]。角膜膨隆的預防及治療一直是廣大屈光手術者們不斷研究的問題。而CXL能夠在早期阻止膨隆的進展，已成為目前治療角膜膨隆的首選方法。但傳統(tǒng)的交聯(lián)治療對于提高患者的視功能作用非常有限。

近年來，關于CXL聯(lián)合應用的研究不斷增多。Grentzelos等[11]在一項前瞻性研究中隨訪4 a發(fā)現(xiàn)，t-PTK聯(lián)合CXL可以明顯提高患者的視敏度，角膜散光也有明顯下降。Kapasi等[12]和Kymionis等[13]均在他們的研究中發(fā)現(xiàn)PTK聯(lián)合CXL治療圓錐角膜效果良好。關于PRK與CXL的聯(lián)合治療也有多項研究報道[14-16]，結果均表明，同時行PRK和CXL聯(lián)合治療比CXL單獨應用更有效。有研究表明[17]，非角膜地形圖引導的PRK聯(lián)合快速CXL治療輕度、非進展期圓錐角膜，隨訪5 a發(fā)現(xiàn)效果顯著。Althomali等[18]和Ahmet等[19]均發(fā)現(xiàn)角膜地形圖引導的PRK聯(lián)合快速CXL治療圓錐角膜療效顯著。另有地形圖引導PRK聯(lián)合CXL應用于進展期圓錐角膜的研究表明[20]，隨訪3 a發(fā)現(xiàn)患者的視敏度得到了明顯提高。但近期一項多中心的前瞻性研究表明[21]，標準CXL和PRK聯(lián)合快速交聯(lián)對早期圓錐角膜患者的視力和屈光度的改善效果幾乎等同，PRK聯(lián)合快速CXL并沒有長期的改善屈光方面的優(yōu)勢。另有一項研究[22]采用角膜地形圖引導的個體化可變切削模式聯(lián)合CXL，隨訪3 a發(fā)現(xiàn)效果良好。此外，還有關于PTK、PRK與CXL的聯(lián)合，隨訪1 a結果顯示視力、屈光度、角膜地形圖均有明顯改善[23]。

以往研究中PRK聯(lián)合CXL主要應用于早中期的圓錐角膜，而應用于角膜膨隆的研究相對較少，本研究中我們采用PTK-CXL和PTK-PRK-CXL兩種聯(lián)合治療方案分別觀察了兩組角膜膨隆患者的治療效果，而且PRK程序的設計也與以往研究不同，在結果分析方面，我們除了自身手術前后對照以外，還進行了組間的對比，進一步評估兩種聯(lián)合治療方案的區(qū)別。本研究中，PTK作為一種去除角膜上皮的方法，我們所設置的切削厚度為50 μm，采用這一方法可以使角膜前基質(zhì)面變得光滑，進而減少角膜膨隆患者的不規(guī)則散光，相對于傳統(tǒng)的機械法去上皮有一定優(yōu)勢。而PRK主要是在原有LASIK角膜瓣上進行一定的屈光矯正治療，目的是為了使患者的術后UCVA得到一定程度的提高，經(jīng)過PRK治療后，殘余的屈光不正可以通過框架眼鏡或RGP來進一步矯正。在PTK-PRK-CXL方案中，角膜瓣的厚度對于我們設定最大切削深度和擬矯正的屈光度非常重要。根據(jù)我們對中央角膜瓣厚度的測量結果，將PRK的最大切削深度設定為75 μm，切削后角膜瓣上剩余的基質(zhì)厚度設定為不小于10 μm，確保不會穿透角膜瓣而損傷原LASIK術后剩余基質(zhì)床，這與以往研究中設定的50 μm的最大切削深度不同。但是，由于角膜瓣厚度的限制，每例患者擬矯正的屈光度不同，如果屈光度較小，而且在我們設定的安全范圍內(nèi)，則完全矯正；屈光度較大的，超出安全范圍的，則部分矯正。此外，我們采用角膜地形圖引導的PRK進行切削，可以在矯正屈光度的同時使角膜表面變得更規(guī)則。我們之所以考慮在角膜瓣上進行切削，主要是因為LASIK術后角膜瓣對于角膜的抗拉強度無影響[24]。此外，在角膜瓣上進行切削以后再進行CXL治療，還可以誘導更深層的基質(zhì)膠原纖維發(fā)生交聯(lián)，因為PRK之后角膜瓣變薄，相比正常厚度的角膜瓣，交聯(lián)的作用深度更深。

本研究證實兩種聯(lián)合方案的治療效果令人滿意，患者術后的視力和屈光度均得到了一定程度的改善。在術后12個月的隨訪觀察中，兩組患者UCVA和BCVA均有明顯提高，而PTK-PRK-CXL組患者的UCVA更好。術后12個月UCVA的變化量，PTK-PRK-CXL組明顯大于PTK-CXL組，而BCVA的變化量兩組之間無明顯差異，說明使用PRK在原有LASIK角膜瓣上消除部分屈光不正，可以明顯改善患者的UCVA。屈光度的檢查結果顯示，PTK-PRK-CXL組在術后不同時間點的球鏡、柱鏡度數(shù)均明顯降低，術后12個月的變化量明顯大于PTK-CXL組。角膜地形圖結果顯示，Kmax也得到了明顯改善，術后12個月Kmax均明顯降低，兩組TCT均減少。兩組之間Kmax的變化量和TCT的變化量差別較大，我們分析認為主要與兩個方面的因素有關：一是因為在矯正目標屈光度時從原有LASIK角膜瓣上切削部分前基質(zhì)導致的角膜變平變??；另一方面因為交聯(lián)發(fā)揮作用的深度在角膜基質(zhì)層的前250～350 μm，而原LASIK角膜瓣在進行PRK治療后明顯變薄，這樣可以實現(xiàn)更深層的交聯(lián)。Kontadakis等[20]研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結果。

角膜內(nèi)皮細胞的變化是CXL過程中需要密切關注的問題。角膜膨隆的患者角膜厚度一般較薄，關于薄角膜在交聯(lián)后ECC的變化，不同研究顯示出不同的結果。Hafezi等[25]的研究結果顯示，術后6個月，ECC無明顯變化；但Kymionis等[26]的研究卻發(fā)現(xiàn)了不同的結果，他們發(fā)現(xiàn)隨訪12個月后，ECC明顯減少。Mooren等[27]關于人類角膜內(nèi)皮細胞的一項體外實驗證實，角膜內(nèi)皮細胞對核黃素介導的紫外線照射有很好的抵抗力，他們認為即使角膜基質(zhì)厚度不足400 μm，紫外線A對角膜內(nèi)皮細胞也沒有毒性。在本研究中，角膜內(nèi)皮細胞在術后12個月完全恢復至術前水平，未發(fā)現(xiàn)ECC的丟失。交聯(lián)治療的常見并發(fā)癥還包括暫時性或永久性的haze、角膜水腫、上皮愈合延遲、無菌性基質(zhì)浸潤等，其中haze大多為暫時性的，一般術后1個月明顯，3個月穩(wěn)定，此后逐漸消退，不影響患者的術后遠期視覺效果[28]。此外，我們還要注意角膜瓣的移位、溶解等角膜瓣的并發(fā)癥，采用PTK法去上皮，則可以減少角膜瓣的相關并發(fā)癥。本研究中除了角膜水腫、haze、上皮延遲愈合以外，未見其他嚴重并發(fā)癥，而且隨著時間延長，這些并發(fā)癥都自行消退。

本研究結果證實，PTK-CXL與PTK-PRK-CXL均能安全有效地控制角膜膨隆的進展，并提高患者的視功能。由于本研究樣本量少，隨訪時間較短，存在一定的局限性。對于角膜膨隆患者的治療還需要大樣本量、長期的隨訪研究。