李響，崔云甫

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院膽胰外科，黑龍江 哈爾濱 150086)

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasm, PNEN)是一類起源于神經(jīng)內分泌細胞的、較為少見的、復雜異質性腫瘤，其全球發(fā)病率約為4/106～5/106[1]，約占所有胰腺腫瘤的1%～2%。隨著診療技術的進步，PNEN的確診率逐年上升[2]，全球每年新發(fā)病例數(shù)約以3.63/10 000的速度在增長[3-4]。PNEN易發(fā)生轉移，手術治療可以緩解多數(shù)癥狀，本文將從PNEN的研究歷史、分級分期、診斷方法、最新分級和治療方式等方面作一綜述。

一、研究歷史

有關PNEN的研究，最早可追溯至1867年，Theodor首次從組織學角度描述了神經(jīng)內分泌腫瘤[5]。1907年Obendorfer首次使用“類癌”一詞來描述神經(jīng)內分泌腫瘤[6]。到了20世紀70年代，隨著研究的深入，Pearse等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)內分泌細胞能吸收胺的前體，并具有脫羧基作用(amine precursor uptake decarboxylation, APUD)，故將這類腫瘤命名為APUD瘤[7]。直至2000年，世界衛(wèi)生組織(WHO)取消了“類癌”和APUD瘤等概念，并根據(jù)腫瘤分化程度將以上具有神經(jīng)內分泌功能的腫瘤統(tǒng)一命名為神經(jīng)內分泌腫瘤[8]。2010年，WHO根據(jù)核分裂象和Ki67增殖指數(shù)將胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤分為G1、G2和G3級，其中G3級又被稱為胰腺神經(jīng)內分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinomas, PNEC)[9]。WHO又再次更新了分級標準，在保留舊有的G1和G2級分級基礎上重新定義了G3級PNEN和胰腺神經(jīng)內分泌癌(pancreatic neuroendocrine carcinomas, PNEC)[10]。有關PNEN的定義與分級系統(tǒng)正日趨完善。

二、分類、分期和分級

PNEN根據(jù)癥狀可分為無功能性(45%～60%)和功能性(40%～55%)兩大類[11]。其中無功能性PNEN常因局部壓迫產(chǎn)生癥狀而被發(fā)現(xiàn)，而功能性PNEN則可以根據(jù)所產(chǎn)生的激素種類而分為：胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生長抑素瘤、血管活性腸肽瘤、胰多肽瘤和促腎上腺皮質激素瘤等。PNEN常見的轉移部位為肝臟、腹腔、骨和肺[12]。目前公認的PNEN分期標準有兩種:歐洲神經(jīng)內分泌腫瘤協(xié)會(ENETS)和美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期(表1)[13]，而目前通用的分級標準為WHO在2017年更新的分級指南(表2)。

表1 胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤美國癌癥聯(lián)合委員會(AJCC)分期和歐洲神經(jīng)內分泌腫瘤協(xié)會(ENETS)分期

表2 胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(PNEN)WHO分級(2017)

三、發(fā)病機制

針對PNEN的發(fā)病機制，目前有眾多觀點。Jiao等[14]通過對大量PNEN病人的基因序列的篩選測量發(fā)現(xiàn)，約有44%病人的多發(fā)性內分泌腺瘤致病因子1(multiple endocrine neoplasia 1, MEN1)基因發(fā)生了突變、43%病人的死亡結構域相關蛋白(death domain associated protein, DAXX)基因或地中海貧血/精神發(fā)育遲滯綜合征(alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked, ATRX)基因突變，這些突變可能與PNEN的發(fā)生發(fā)展以及預后密切相關，而哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)基因發(fā)生突變的病人約有14%。此外，P13k/ATP/mTOR信號通路在調控PNEN增殖、侵襲和轉移等方面發(fā)揮重要的作用，對這一信號通路的抑制可能成為治療PNEN的一種途徑[14-15]。Yang等[16]通過對大量PNEN病人的病理組織研究發(fā)現(xiàn)，自分泌運動因子(autotaxin, ATX)在PNEN中表達升高，白細胞介素6(IL-6)促進信號傳導與轉錄激活因子3(STAT3)磷酸化水平升高，PNEN的轉移能力或與IL-6/ATX/STAT3這一信號通路密切相關。同時，神經(jīng)纖毛蛋白1(Neuropilin-1, NRP-1)也受到這一信號通路的影響，在PNEN中高表達的NRP-1也同樣調控了PNEN的發(fā)生發(fā)展[17]。另有研究證實，Patched 2(PTCH2)和胞質FMR1相互作用蛋白2(Cytoplasmic FMR1-interacting protein 2, CYFIP2)基因也參與調控了PNEN的發(fā)生發(fā)展[18]。此外，有學者指出，PNEN伴肝轉移的機制可能與自身微環(huán)境、免疫因素、解剖位置和細胞因子等相關[19]。

四、診斷

(一)血清學檢驗

對于功能性PNEN，可根據(jù)相應的臨床表現(xiàn)、血清激素水平并結合相應的臨床檢查，做出診斷。而在診斷無功能性PNEN時，常需要檢測許多腫瘤標志物，如嗜鉻顆粒A(Chromogranin A, CgA)、突觸素(synaptophysin, Syn)、胰多肽(pancreatic polypeptide, PPP)、胰抑制素和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron specific enolase, NSE)等。CgA是一種親水性蛋白質，在PNEN病人血清中含量顯著升高，其敏感性可以達到50%，而特異性為70%～100%，血清CgA水平可作為診斷PNEN的依據(jù)，但CgA診斷PNEN易受到諸多因素干擾，故ENETS建議僅將血清CgA水平作為評價進展期PNEN病人診斷和預后的參考檢驗指標之一[20]。Syn作為一種廣泛存在于PNEN細胞質突觸囊泡中的整合膜蛋白，與CgA聯(lián)合應用，可作為確診PNEN的輔助檢查手段[21]。

(二)影像學檢查

1.CT、MRI和正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET-CT) 影像學在PNEN的早期診斷與病理分期中發(fā)揮重要作用，胰腺CT和MRI作為一種無創(chuàng)性影像學檢查，對于直徑大于2 cm的腫瘤檢出率較高，敏感性可達到80%。隨著腫瘤等級的增高以及分期的進展，在CT/MRI上表現(xiàn)為邊界不清、胰管擴張、血管侵犯等征象。高級別的PNEN常呈乏血供表現(xiàn)，且在DWI圖像上呈高信號。另有研究指出，當PNEN的影像學表現(xiàn)中同時出現(xiàn)動脈早期強化、表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient, ADC)比(腫瘤組織的ADC值/周圍正常胰腺組織ADC)<0.94、腫瘤最大徑<25 mm三個征象時，診斷為G1級PNEN的特異度達100%。當滿足動脈早期無強化、腫瘤呈分葉狀、腫瘤最大徑>25 mm三個征象時，診斷為非G1級PNEN的特異度達87.5%[22]。北美胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤協(xié)會(NANETS)共識指出：胰腺CT和MRI是檢測原發(fā)性PNEN位置的極佳工具，此外，其約50 s的動脈期和約70 s的靜脈期成像足以用于檢測PNEN的原發(fā)病灶、相關血管系統(tǒng)(腸系膜上動靜脈、脾動脈和腹腔干等)是否存在包裹和閉塞以及PNEN的侵襲性。這一點與CT在胰腺導管細胞癌中的應用十分類似。此外MRI在檢測PNEN是否伴肝轉移方面的成像優(yōu)于CT[23-24]。放射性同位素68Ga標記的生長抑素類似物PET檢查在檢測小病灶方面相比其他影像學檢查具有更高的敏感性和特異性，在顯示復雜解剖結構方面更清晰明確，彌補了CT和MRI的不足。但PET-CT對于分化程度良好的PNEN敏感性較低，故PET-CT目前多應用于檢測增殖較快的進展期PNEN[25]。

2.生長抑素受體掃描(somatostatin-receptor scintigraphy, SRS) SRS利用放射性同位素標記生長抑素類似物，檢測其與生長抑素受體的特異性結合情況，進而顯像腫瘤。SRS對于腫瘤原發(fā)灶的定位、淋巴結轉移情況和遠處轉移定位都具有較高的臨床應用價值，對于PNEN的臨床分期和治療具有重要意義。同時SRS結果可以作為G1和G2級PNEN根治性切除術后病人的預后評價指標[26-27]。但SRS對于胰島素瘤和其他2型生長抑素受體表達較少的、分化程度較低的PNEN敏感度較低，同時也存在假陽性的可能，尤其在胰腺鉤突和胰尾處[28-29]。

3.超聲內鏡(endoscopic ultrasonography, EUS) 近年來，EUS的應用越來越廣泛。通過EUS可以在近距離下觀察到病灶，避免了胃腸道氣體和腹壁脂肪組織遮擋的干擾，對于檢出直徑較小的腫瘤更具有意義。NANETS共識結合多項研究指出：在一些常規(guī)CT或MRI檢查結果為陰性的病人中，EUS結果為陽性。并且EUS能夠發(fā)現(xiàn)常規(guī)CT或MRI檢查中無法發(fā)現(xiàn)的病灶。相比于CT和MRI，EUS具有更高的準確性(61%～88%)。超聲內鏡下細針穿刺抽吸(EUS-FNA)和超聲內鏡下細針穿刺活檢(EUS-FNB)為PNEN病理活檢提供了可能，當腫瘤影像學特征不明顯或分級不明確時，均可行EUS-FNA/FNB。在對30例行EUS-FNA/FNB的無功能性PNEN病人的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，其細胞學和組織學之間符合程度高達83%[30]。但值得注意的是，EUS-FNA/FNB取得組織量較少，腫瘤的異質性可能會導致EUS-FNA/FNB無法準確評估腫瘤分級。

五、PNEN的治療

(一)手術治療

1.G1、G2和G3級PNEN 目前針對于PNEN，手術切除仍然是最為行之有效的方案。NANETS共識指出，直徑>2 cm的無功能性PNEN病人應考慮手術治療。WHO 2017分級指南提示，分化較好的無轉移G1級和G2級PNEN應根據(jù)腫瘤大小及解剖學位置選擇適宜的手術方案。對于直徑>2 cm的腫瘤，可根據(jù)其解剖位置選擇腫瘤局部剜除術、胰腺部分切除術、保留脾臟的胰腺遠端切除術、不保留脾臟的胰腺遠端切除術甚至胰頭十二指腸切除術。對于術中是否進行淋巴結清掃，目前存在一定爭議。金剛等匯總了各類研究和指南后得出結論：功能性PNEN，應以“功能”為主要判斷依據(jù)，多數(shù)無高危征象的胰島素瘤可不行淋巴結清掃，少數(shù)根據(jù)病史、影像學評估明顯具有惡性生物學行為的胰島素瘤和除外胰島素瘤的其他PNEN，應行淋巴結清掃。無功能性PNEN，應以“大小”為主要判斷依據(jù)，對于腫瘤直徑>2 cm者，均應行淋巴結清掃；1～2 cm者，若擬行規(guī)則胰腺切除則建議術中同時清掃淋巴結，若擬行剜除術等保留胰腺組織的手術，則建議術中行淋巴結活檢；<1 cm且無高危因素者，若要求行手術治療，則可不清掃淋巴結[31]。而針對高分化的G3級PNEN，無論是否存在遠處轉移，一經(jīng)診斷，均應行R0切除，術中行區(qū)域淋巴結清掃。隨著影像學技術的發(fā)展，近20年，直徑<2 cm的PNEN檢出率增加了約70%[32]，而對于直徑<2 cm的無進展性PNEN，是否需行手術切除，目前仍存在爭議。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南、ENETS指南和中國神經(jīng)內分泌腫瘤協(xié)作組診療共識均推薦對于直徑<2 cm、未見惡性征象、生長緩慢的無癥狀PNEN病人，可暫行保守觀察。對于腫瘤增長速度較快，年增長速度>0.5 cm者，建議行手術治療。而NANETS共識則指出對于直徑1～2 cm的無功能性PNEN，是否選擇手術應綜合考慮年齡，是否患有其他疾病，腫瘤隨時間生長的大小，現(xiàn)有癥狀發(fā)展風險，影像學結果，腫瘤分級，手術所需切除的范圍，病人意愿以及能否獲得長期隨訪等因素。

2.PNEC PNEC具有分化程度低，惡性度高等特點。在治療方案的選擇中，應嚴格評估是否存在手術適應證，并以減輕局部壓迫癥狀，改善內分泌功能為主要目標，術后進行相應的綜合輔助治療。Yoshida等[33]在對21例G3級PNEN和49例PNEC病人研究中發(fā)現(xiàn)，手術切除對于PNEC病人的總生存期影響不明顯且PNEC病人的總體生存期遠低于G1、G2級PNEN病人。而相比于PNEC病人，手術切除有助于延長G3級PNEN病人的總體生存期。因此，在PNEC治療方案的選擇中，應謹慎區(qū)分G3級PNEN和PNEC，嚴格評估手術適應證。術前CT、PET-CT和EUS-FNA等多種檢查有助于臨床區(qū)分G3級PNEN及PNEC[33]。

3.PNEN伴肝轉移癌 肝臟是PNEN最常見的轉移部位，ENETS將PNEN伴肝轉移癌分為三型[34]。Ⅰ型：轉移灶局限在肝臟一側。Ⅱ型：轉移灶發(fā)生在肝臟兩側，但仍可行手術切除。Ⅲ型：轉移灶廣泛分布于肝臟。對于Ⅰ型和Ⅱ型的病人，均應對原發(fā)灶行根治性切除，而對轉移灶行同期或擇期切除。除此之外，若原發(fā)灶位于胰頭部，則推薦先行肝轉移灶的切除再擇期行根治性胰頭十二指腸切除術。Ⅲ型病人則推薦行以緩解壓迫癥狀，減少激素分泌為主要原則的動脈栓塞治療、射頻消融術、放射線治療、化學藥物治療或靶向藥物治療等方案。肝移植也可用于治療Ⅲ型病人，但肝移植的手術指征需要嚴格把握。根據(jù)肝移植的米蘭標準：只有年齡小于55歲、肝腫瘤負荷小于50%、術前病理檢測Ki67增殖指數(shù)小于10%、其他藥物綜合治療無效、病人無肝外及淋巴結轉移、原發(fā)灶可完全切除且肝臟多發(fā)轉移灶不可切除的前提下，才可考慮行肝移植治療[35]。

(二)藥物治療

1.化學藥物治療 化學藥物治療是一種針對于分化不良、存在不可切除轉移灶的腫瘤的臨床常用手段，通過血液給藥至全身組織及器官以達到凋亡腫瘤細胞的目的，對于改善G3級PNEN和PNEC病人的生存質量具有一定的幫助。目前臨床較為常用的一線治療方案有鏈脲霉素聯(lián)合氟尿嘧啶或多柔比星和替莫唑胺聯(lián)合貝伐珠單抗等。此外替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱、阿霉素和達卡巴嗪等藥物也作為臨床二線方案使用。

2.靶向藥物治療 靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞內的特定信號通路發(fā)揮抑制細胞增殖的作用或通過激活某些信號通路來促進細胞凋亡，發(fā)揮其抗腫瘤作用。靶向藥物相比于其他化學藥物具有更強的選擇性和針對性，對機體其他組織器官的損傷較小。目前常用的靶向藥物主要分為兩類：受體酪氨酸激酶抑制劑(receptor tyrosine kinase inhibitor, rTKI)和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)抑制劑。臨床研究證實：酪氨酸激酶抑制劑類代表藥物舒尼替尼和mTOR受體抑制劑類藥物依維莫司均能有效延長PNEN病人的無進展生存期[36]。rTKI和mTOR常作為治療G1級、G2級PNEN的臨床一線藥物。

(三)其他治療

除上述的幾種治療方法外，生長抑素類似物(奧曲肽或蘭瑞肽)可用于緩解胰高血糖素瘤引起的高血糖、胃泌素瘤引起的高胃泌素和血管活性腸肽瘤引起的電解質紊亂等癥狀。干擾素α等免疫抑制劑可通過與神經(jīng)內分泌腫瘤細胞表面特定受體結合，激活下游胞質激酶從而發(fā)揮治療作用。同時干擾素α與奧曲肽聯(lián)合使用或單獨應用干擾素α，可用于控制單純使用生長抑素類似物無法緩解的高血糖、高胃泌素、電解質紊亂等癥狀。

放射性治療是通過放射線對局部組織進行照射，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。目前臨床上常先利用SRS定位PNEN具體位置，再結合放射線治療，以達到精準靶向治療的目的，同時減輕對其他正常組織的損傷，減少不良反應，提高PNEN病人生存質量。目前臨床常用放射性核素111In、90Y、177Lu來標記生長抑素類似物。此外，肽受體放射性同位素治療、EUS引導下注射無水乙醇等多種其他手段也應用于PNEN的治療。

六、結語

隨著對PNEN認知水平的提高與輔助診斷技術的進步，有關PNEN的定義也更為準確，分級和分期也日趨完善，同時分級分期的精確也有助于優(yōu)化治療方案，術前精確的影像學定位與病理學準確的分級診斷推進了PNEN病人的個體化治療。手術治療仍然是PNEN的首選，術后結合多學科的綜合治療可以使得多數(shù)PNEN病人無進展生存期明顯提升。有關PNEN的研究仍在進行，更多的藥物也正處于臨床試驗階段，相信在不久的將來，PNEN病人的綜合生存質量將得到進一步提升。目前有關PNEN發(fā)生發(fā)展的機制尚不完善，有關機制的探索將會是今后研究的重點。相信隨著研究的深入，更多更有效的手段將會被應用于PNEN的診療中，PNEN病人生存率也將會有較大的提高。