許麗萍， 陳雯雯， 許 淳， 林麗聰， 方小紅

全球早產(chǎn)兒發(fā)生率約為11%[1]，胎齡28～34周的早產(chǎn)兒存活率可達90%以上，其中20%左右可能存在夭折、神經(jīng)發(fā)育落后甚至腦癱等不良預后[2]，因而改善早產(chǎn)兒的生活質(zhì)量尤為重要。早產(chǎn)兒腦損傷包括腦室周、腦室內(nèi)出血及腦室旁白質(zhì)損傷，是早產(chǎn)兒成長過程中發(fā)生神經(jīng)發(fā)育落后的基礎(chǔ)[3]。近年來，早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素、病理生理、分子生物學基礎(chǔ)及其預后越來越受重視。磁共振對早產(chǎn)兒腦損傷具有較好的診斷價值且對日后神經(jīng)發(fā)育具有預測價值，聯(lián)合全身運動質(zhì)量評估可提高預測價值[4-5]。本研究通過對早產(chǎn)兒行頭顱MRI檢查，客觀分析34周以下早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)病率及相關(guān)危險因素，并隨訪神經(jīng)發(fā)育結(jié)局，報道如下。

1 對象與方法

1.1對象 收集2014年3月-2016年3月收治的早產(chǎn)兒201例，男性110例(54.7%)，女性91例(45.3%)，出生時胎齡(31.6±1.7)周(28～34周)，出生體質(zhì)量(1 604±242)g(1 000～2 200 g)。排除以下情況：(1)母親合并妊娠期糖尿病、高血壓、嚴重心肝腎疾病、前置胎盤、胎盤早剝、外傷、多胎妊娠等；(2)胎兒有遺傳代謝疾病、先天畸形(如脊肌萎縮癥)、21-三體綜合征等。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會同意，患兒父母均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1胎盤組織病理檢查 胎盤及胎膜于娩出后取材，甲醛固定，石蠟包埋切片，蘇木精-伊紅染色，以中性粒細胞浸潤羊膜、絨毛膜、蛻膜為組織學絨毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis, HCA)。HCA的診斷標準：胎盤及胎膜出現(xiàn)多形核白細胞浸潤，缺乏臨床表現(xiàn)，而表現(xiàn)為慢性或亞臨床型。符合兩種診斷標準之一者納入病例組。分度：少量中性粒細胞浸潤為輕度；較多中性粒細胞浸潤為中度；大量中性粒細胞浸潤為重度[6]。閱片均由同一醫(yī)師完成。

1.2.2影像學檢查 所有早產(chǎn)兒均于出生后3～7 d首次行頭顱超聲檢查，每周復查1次，至糾正胎齡34周，生命征平穩(wěn)后行頭顱MRI檢查，以確定是否存在腦損傷，包括腦室周、腦室內(nèi)出血及腦室旁白質(zhì)損傷。出血分級：1級，丘腦尾部切跡內(nèi)出血；2級，丘腦尾部切跡外至側(cè)腦室壁出血，不伴側(cè)腦室擴大；3級，伴有側(cè)腦室擴大；4級，腦實質(zhì)出血或伴囊性病變。腦白質(zhì)損傷：1級，腦室周圍白質(zhì)小點狀病變，病灶≤3 mm；2級，病變累及雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束或每半球有≥3個病變；3級，沿側(cè)腦室壁的廣泛病變；4級，側(cè)腦室旁囊性病灶。腦損傷以出現(xiàn)的高級別判定[7]。

1.2.3神經(jīng)行為評定 出院后早產(chǎn)兒隨訪至糾正胎齡2歲，由經(jīng)過培訓的同一個醫(yī)師進行Gesell評分，對神經(jīng)發(fā)育行為進行評估，以DQ≤85分判定為神經(jīng)發(fā)育障礙。

1.3統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析，組間比較采用t檢驗，率的比較采用卡方檢驗，連續(xù)型計數(shù)資料進行線性回歸分析，計量資料進行Logistic回歸分析，P<0.05為差別有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1人口學信息分析 201例患兒的HCA檢出率為59.7%，男性和女性患兒檢出率分別為56.4%和63.7%，差別無統(tǒng)計學意義；胎齡<32周和≥32周的早產(chǎn)兒的檢出率分別為67.0%和52.9%，差別有統(tǒng)計學意義(P=0.041)；體質(zhì)量<1 500 g和≥1 500 g的早產(chǎn)兒中的檢出率分別為76.9%和51.1%，差別有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。所有患兒均完成出生后3～7 d的頭顱B超檢查。5例患兒轉(zhuǎn)院或放棄治療，196例患兒出院，并于出院前接受頭顱MR檢查，行MR檢查時糾正胎齡為(35.5±1.4)周。18例Gesell評分至少有1項DQ≤85分，其中2例達腦癱診斷標準。出院后，失訪2例，最終194例隨訪至糾正胎齡2周歲，出生時胎齡(31.7±1.6)周(28～34周)，平均出生體質(zhì)量(1 615±235)g(1 000～2 200 g)。

2.2腦損傷相關(guān)危險因素 經(jīng)統(tǒng)計分析，孕周<32周、體質(zhì)量<1 500 g(即極低出生體質(zhì)量兒)、新生兒呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome, RDS)、1 min及5 min的Apgar評分≤7分及HCA是早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素(表1)。將是否發(fā)生腦損傷與有序分類變量孕周及HCA(無炎癥或輕度、中度、重度炎癥)擬合Logistic回歸模型。因體質(zhì)量與孕周存在線性相關(guān)，故不列入方程中擬合。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕周每減少2周，腦損傷的風險增加1.21倍[2.21(1.51～3.22)]，HCA每增加1度，腦損傷的風險增加0.92倍[1.29(1.34～2.75)]。不同孕齡、不同分度HCA腦損傷情況見圖1。

2.3早產(chǎn)兒腦損傷與糾正胎齡至2周歲期間發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙的相關(guān)性 腦損傷早產(chǎn)兒具有較高的神經(jīng)發(fā)育障礙的風險，OR值為5.69，95% CI為1.80～18.02。將是否發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙與腦損傷分度擬合Logistic回歸發(fā)現(xiàn)，腦損傷分度每增高1度，神經(jīng)發(fā)育障礙的風險增加3.68倍[4.68(2.69～8.15)]。18例早產(chǎn)兒在隨診至糾正胎齡2周歲的過程中發(fā)現(xiàn)Gesell評分一項或幾項DQ≤85分(圖2)。

3 討 論

為提高早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量，降低早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)生率，探討腦損傷的危險因素尤為重要。研究證實，母孕期間應用硫酸鎂可降低早產(chǎn)兒腦癱風險[8]，可能與硫酸鎂可使早產(chǎn)兒的出生延遲有關(guān)。國外針對早產(chǎn)兒的隨訪及預后的研究更關(guān)注24～27周的超早早產(chǎn)兒，孕周越小，早產(chǎn)兒死亡及腦癱發(fā)生的風險就越高[9-11]。然而，腦損傷在28～34周的早產(chǎn)兒中并不少見，這些早產(chǎn)兒在糾正胎齡2周歲時也有可能發(fā)生運動、學習、記憶、語言障礙及注意力缺陷等，需要早期覺察和干預。本研究表明，小胎齡、低體質(zhì)量增加了這些早產(chǎn)兒腦損傷的風險，而腦損傷增加了早產(chǎn)兒糾正胎齡2周歲以內(nèi)神經(jīng)發(fā)育障礙的風險。有些研究認為，男性性別是腦損傷的危險因素[12]，而本研究顯示，男性與女性患兒腦損傷的發(fā)生率的差別并無統(tǒng)計學意義。

表1 201例28～34周早產(chǎn)兒腦損傷危險因素相關(guān)性分析

HCA：組織學絨毛膜羊膜炎. A：不同孕齡早產(chǎn)兒；B：不同程度胎盤絨毛膜炎早產(chǎn)兒.圖1 不同孕齡及不同程度HCA早產(chǎn)兒腦損傷情況Fig 1 Brain injury in premature infants with different gestational age and degree of chorioamnionitis

圖2 18例早產(chǎn)兒Gesell評分DQ≤85分項目分布Fig 2 Item distribution of Gesell score (DQ≤85) in 18 preterm infants

許多早產(chǎn)兒在剛娩出時無有效的自主呼吸，需要產(chǎn)房復蘇，尤其是正壓通氣，出生1 min及5 min Apgar評分仍≤7可能預示持續(xù)缺氧-缺血。RDS是早產(chǎn)兒常見的首發(fā)并發(fā)癥，RDS增加了缺氧-缺血性腦損傷的風險[13]。本研究表明，RDS、1 min及5 min Apgar評分≤7分是早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素，考慮與缺氧-缺血的病理機制有關(guān)。缺氧-缺血是導致今后以運動、認知、感覺功能障礙為特點的神經(jīng)發(fā)育障礙的基礎(chǔ)。早產(chǎn)兒的損傷易感區(qū)在腦室旁白質(zhì)，胎齡越小，不成熟腦的腦室旁白質(zhì)對缺氧-缺血性損傷越敏感，損傷機制包括氧化應激的級聯(lián)反應、線粒體功能障礙、連續(xù)凋亡壞死、自噬和細胞死亡等[14]。

宮內(nèi)感染為早產(chǎn)的常見原因，HCA則是宮內(nèi)感染的常見表現(xiàn)形式。HCA的臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心動過速、子宮壓痛、胎膜早破等，然而亞臨床型絨毛膜炎往往無上述表現(xiàn)，而僅僅表現(xiàn)為胎盤組織學炎癥改變[3]。筆者發(fā)現(xiàn)，在胎盤明確為絨毛膜炎的孕母中，近一半為亞臨床型，甚至沒有胎膜早破的表現(xiàn)，但其孕母的血清C-反應蛋白可能已有所增高。HCA使胎兒暴露于炎癥介質(zhì)中，激發(fā)胎兒炎癥反應，除引起早產(chǎn)外，還可造成肺、腦、視網(wǎng)膜等相關(guān)臟器損傷。炎癥反應是早產(chǎn)兒腦損傷的相關(guān)危險因子已得到證實，其機制可能包括炎性介質(zhì)介導的缺血性損害、興奮性神經(jīng)遞質(zhì)損害、氧自由基損害和鈣離子超載損害等[4-5]。本研究發(fā)現(xiàn)，HCA是早產(chǎn)兒腦損傷的危險因素，與上述文獻一致，暴露于HCA的早產(chǎn)兒具有較高的腦損傷概率，且炎癥等級越高，發(fā)生腦損傷的概率越大，炎癥等級越高，腦損傷程度越高。

在嬰幼兒期，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育一直十分活躍，尤其是神經(jīng)細胞樹突及神經(jīng)髓鞘的發(fā)育，大腦在結(jié)構(gòu)和功能上具有很強的可塑性，在外界環(huán)境和經(jīng)驗的作用下不斷塑造其結(jié)構(gòu)和功能[15]?；诖?，早期家庭功能干預包括按摩、被動操、視聽覺訓練、交往訓練等，可能有助于改善早產(chǎn)兒預后[16]。建議規(guī)范早產(chǎn)兒的隨訪制度，對出院后早產(chǎn)兒定期進行神經(jīng)發(fā)育評估，及時發(fā)現(xiàn)可能存在的神經(jīng)發(fā)育障礙問題，指導家長進行有效的早期干預，以期在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時期內(nèi)，促進大腦的結(jié)構(gòu)和功能往有利的方向發(fā)展。