黎建軍 李林玲 朱明奔

摘 要：本研究論文介紹以2-乙酰噻吩、多聚甲醛、一甲胺鹽酸鹽為原料經過縮合、還原、拆分、醚化、成鹽五步反應得到鹽酸度洛西汀。這條路線與傳統(tǒng)工藝相比有巨大的優(yōu)勢，為鹽酸度洛西汀的工業(yè)生產提供巨大的指導意義與社會價值。

關鍵詞：鹽酸度洛西汀;合成;工藝優(yōu)化

0 引言

鹽酸度洛西汀是一種有效的第三代抗抑郁藥，它是5-羥色胺/去甲腎上腺素再攝取雙重抑制劑，能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，提高腦內細胞間隙內的濃度?，F在工業(yè)化生產鹽酸度洛西汀的方法還是以化學拆分法為主，這條工藝的優(yōu)點是技術已經相對成熟，各步反應原料都易購得，工業(yè)生產設備上也比較常見，沒有大的技術難點和設備要求。但其缺點也較明顯：①反應步驟較長，致使總收率不高;②醚化反應條件較嚴格，氫化鈉的使用在工業(yè)生產中存在較大的安全隱患;③化學拆分后有另一半的R構型異構體得不到應用而造成原料浪費。為了解決傳統(tǒng)工藝路線的缺點，所以選擇了以一甲胺鹽酸鹽代替二甲胺鹽酸鹽為原料進行縮合反應，再經過硼氫化鉀還原、扁桃酸拆分、1-氟萘醚化、氯化氫成鹽總共五步反應合成鹽酸度洛西汀。

1 實驗部分

1.1 N-甲基-3-酮-3-（2-噻吩）丙胺的合成

將物料2-乙酰噻吩126g，異丙醇250mL，多聚甲醛34.5g，一甲胺鹽酸鹽81.5g，工業(yè)鹽酸1mL依次投入燒瓶中，開攪拌，加熱升溫至80～85℃回流8h。結束后減壓蒸餾，然后加入乙酸乙酯220mL，轉入低溫槽攪拌冷卻，在0～5℃保持結晶3h。畢，抽濾。濾餅真空烘干得白色固體物155～165g，含量79.6%。

1.2 3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成

向燒瓶中加入上步產物2 160g，甲醇600mL，攪拌降溫到-5～0℃，然后用30%氫氧化鈉溶液調pH=9～12，pH穩(wěn)定后升溫至0～5℃，然后分批加入硼氫化鉀20g，以加入時料液溫度不超過10℃為準，加畢，升溫至20～25℃保溫反應6h，滴加稀鹽酸調pH為7～8，減壓蒸餾，反應液變渾濁時停止蒸餾，降溫至0～10℃，緩慢滴加鹽酸調pH值1～2，在0～10℃保溫30min，加入氯仿600mL，用堿液調pH值14，溫度控制在5～15℃，攪拌復測pH值不變，用氯仿萃取分層，有機層轉入燒瓶中減壓蒸餾，蒸餾結束冷卻，加入異丙醚700mL，加料時溫度控制在55～60℃，攪拌然后緩慢降溫至0～5℃至析出晶體，抽濾，濾餅干燥得白色粉末3 86.2g，收率64.9%，mp：53～55℃。

1.3 （S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇的合成

往燒瓶中加入上步還原產物3 50g、S-扁桃酸44.5g、甲苯220mL、乙醇180mL，攪拌升溫至50℃保溫攪拌1h，再降溫到20℃下攪拌1h，過濾，得到（S）-3-甲胺基-1-（2-噻吩基）-1-丙醇扁桃酸鹽。50℃真空干燥得白色針狀固體4 22.5g，收率45.0%，含量95.2%。

1.4 （S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺的合成

配制叔丁醇鈉溶液：往燒瓶中加入二甲基亞砜100mL，叔丁醇鈉37.58g，攪拌至完全溶解即為叔丁醇鈉溶液（a），轉入200mL滴加漏斗待用。

N2保護下向燒瓶中依次加入上步產物4 80g，二甲基亞砜150mL，攪拌溶解，緩慢滴加a溶液，約30min滴加完畢，25～30℃攪拌30min，然后水浴升溫至50～55℃，開始滴加1-氟萘270g，溫度控制在50～55℃，滴畢，保溫反應8h，緩慢滴加水200mL，然后將料液轉至2000mL燒瓶中，繼續(xù)滴加水1000mL。然后加入冰乙酸66g，攪拌30min。加入正己烷萃取，水層轉至2000mL的四口燒瓶中，加入二氯甲烷300mL，開攪拌降溫。于5～15℃滴加30%氫氧化鈉溶液，調pH至12-14。溶液轉至2000mL分液漏斗中靜置分層。水層用二氯甲烷萃取。合并有機層減壓蒸餾，將溶劑蒸干，得類黃色油狀物5約104g，收率74.5%，含量99.8%。

1.5 鹽酸度洛西汀的合成

配制10～15%的鹽酸/乙酸乙酯溶液：往燒瓶中加入乙酸乙酯600mL，開啟攪拌，低溫下0～5℃緩慢通入氯化氫氣體，通入30min后檢查氯化氫含量10～15%時停止通氣，將溶液轉入至磨口瓶中備用，即為溶液（b）。

往燒瓶中依次加入上步產物5，乙酸乙酯600mL，攪拌溶解完全，然后低溫槽降溫至0～5℃，開始滴加溶液b，廣泛試紙測pH=7時析出大量的類白色固體，繼續(xù)滴加溶液b，至pH=5～6時止，在0～5℃保溫攪拌析晶2h。析畢，過濾。濾餅用150mL冰乙酸乙酯淋洗，抽濾至干。往500mL的四口燒瓶中投入濾餅，加入甲醇180mL，于25～30℃攪拌30min至完全溶清，加入5g活性炭攪拌30min。用砂芯漏斗過濾除去活性炭，用甲醇50mL淋洗濾餅，抽濾至干。

濾液減壓蒸餾回收甲醇，然后降溫至0～5℃析晶2h，過濾，濾餅干燥得干品6 101g，收率為86.3%，含量99.9%，

ee=99.8%，比旋度：+124°～+127°，mp：164～166℃。

2 總結

本論文通過研究以一甲胺鹽酸鹽為原料經過五步反應：縮合、還原、拆分、醚化、成鹽得到鹽酸度洛西汀。這條路線相對于傳統(tǒng)工業(yè)生產路線減少了脫甲基步驟，操作更簡便，同時優(yōu)化了醚化反應條件，用叔丁醇鈉代替氫化鈉進行醚化反應，降低了反應溫度，避免了產物高溫下消旋化而不用二次拆分，節(jié)約了成本，同時避免氫化鈉的使用使工業(yè)生產更加安全，本路線總收率約14.4%。說明此條路線具有很好的工業(yè)化生產的優(yōu)勢與潛力，為鹽酸度洛西汀的工業(yè)生產提供巨大的指導意義與社會價值。

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