史文婷 肖秋梅 張相機(jī) 盧 璐 林 慧

廣東省湛江市婦幼保健院乳腺外科，廣東湛江 524038

乳腺癌發(fā)病原因暫未明確，在所有女性惡性腫瘤中位居首位，已對患者生命健康產(chǎn)生嚴(yán)重威脅。伴隨社會經(jīng)濟(jì)迅速發(fā)展與生活壓力不斷增加，乳腺癌發(fā)病率也在逐年攀升，且發(fā)病年齡呈現(xiàn)日漸年輕化趨勢[1-2]。新輔助化療（NAC）是指在開展手術(shù)或者放療等局部治療前進(jìn)行的全身化療，能使腫塊體積縮小，消滅轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞，確保后續(xù)放療工作的開展[3]。有關(guān)NAC，當(dāng)前仍有較多方面未達(dá)成共識，其一是乳腺癌化療方案暫無固定標(biāo)準(zhǔn)。據(jù)有關(guān)研究顯示[4]，蒽環(huán)類與紫杉醇聯(lián)用的臨床有效率可高達(dá)66.7% ～85.0%，該方案的常見毒副反應(yīng)包含心臟毒性、脫發(fā)、惡心嘔吐以及白細(xì)胞降低等，予以對癥治療后常常能夠糾正，已得到世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用。本研究目的之一就是分析NAC 中蒽環(huán)類和其他方案的療效有無差異。NAC 的療效始終是臨床關(guān)注的一個(gè)重點(diǎn)問題，部分臨床或病理因素影響到NAC 療效將會對NAC 方案選擇產(chǎn)生直接影響，但目前暫未明確因素，因此，積極探討乳腺癌NAC 療效的影響因素意義重大。本研究收集2015 年 10 月～2018 年10 月在我院行 NAC 的85例乳腺癌患者的臨床資料，分析影響該類患者NAC療效的主要因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將 2015 年 10 月～ 2018 年 10 月在我院行新輔助化療的所有乳腺癌患者劃分成若干個(gè)組，后以組為單位從中隨機(jī)抽取85 例患者為此次研究對象，年齡 33 ～ 70 歲，平均（52.2±10.4）歲。 體 重 指 數(shù)（BMI）21.5 ～ 29.4kg/m2，平 均（25.02±3.12）kg/m2。臨床分期：41 例為Ⅱ期，44例為Ⅲ期。45 例為絕經(jīng)前患者，40 例為絕經(jīng)后患者。分子分型：LuminalA 型 16 例，LuminalB 型 19 例，三陰性型40 例，Her-2 過表達(dá)型10 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）均經(jīng)組織學(xué)檢查明確診斷為乳腺癌；（2）均與NAC 的適應(yīng)證相符；（3）近期未開展過乳腺癌有關(guān)治療；（4）知曉本研究目的并自愿配合研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）身體重要器官存在嚴(yán)重功能障礙者；（2）存在新輔助化療有關(guān)禁忌證者；（3）胸片、B 超和全身骨掃描提示伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；（4）中途退出研究者；（5）無完整臨床資料者。

1.2 方法

（1）調(diào)查工具：采用我院自制調(diào)查問卷對所有患者臨床資料開展收集，內(nèi)容包含年齡、是否絕經(jīng)、BMI、化療方案、化療周期、臨床分期以及乳腺癌分子分型等，問卷內(nèi)部一致性良好，信度系數(shù)和內(nèi)容效度分別為0.804、0.903。（2）調(diào)查方法：采用問卷調(diào)查法，統(tǒng)一指導(dǎo)語。調(diào)查者向調(diào)查對象講解調(diào)查目的及填寫方法。以科室為單位集中發(fā)放，讓符合條件的患者單獨(dú)匿名填寫并當(dāng)場回收，力求客觀真實(shí)，收卷時(shí)當(dāng)場檢查填寫是否完全，發(fā)現(xiàn)空缺、遺漏，及時(shí)告知被調(diào)查者本人補(bǔ)填。 本次調(diào)查共發(fā)放85 份，收回問卷85 份，有效回收率為100%。（3）檢測方法：開展孕激素受體（PR）表達(dá)、雌激素受體（ER）表達(dá)、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)、p53 表達(dá)、增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)、人表皮生長因子受體-2（Her-2）水平檢測， PR、ER、VEGF、p53、PCNA以及Her-2 表達(dá)均采取免疫組化染色法開展測量。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）PR 及ER 判斷標(biāo)準(zhǔn)：≥1%腫瘤細(xì)胞核染色呈陽性即為陽性，反之，則為陰性；（2）Her-2 判斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞膜的著色比例＞10%即為陽性，反之則為陰性；（3）p53 判斷標(biāo)準(zhǔn)：細(xì)胞核有棕黃色顆粒出現(xiàn)同時(shí)炎性細(xì)胞數(shù)超過5%即為陽性，反之則為陰性；（4）PCNA 判斷標(biāo)準(zhǔn)：癌細(xì)胞核的著色比例在 10 ～ 25%為（+），＞ 25% ～ 50%為（++），＞50%為（+++）；（5）VEGF 判斷標(biāo)準(zhǔn)：超過 5%細(xì)胞漿或者細(xì)胞膜為棕黃色染色即為陽性，反之，則為陰性[6]。（6）療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7]：依據(jù)實(shí)體瘤療效評定標(biāo)準(zhǔn)將所有患者分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）與進(jìn)展（PD）共四組，CR：病灶全部消失同時(shí)時(shí)間維持4 周；PR：腫瘤減少30%同時(shí)時(shí)間維持4 周。SD：腫瘤病灶的基線長徑總和未達(dá)到CR 標(biāo)準(zhǔn)，但也未達(dá)到PD 標(biāo)準(zhǔn)。PD：腫瘤病灶的基線長徑總和增加＞20% 或出現(xiàn)新病灶。（7）PCR：原發(fā)病灶和引流區(qū)淋巴結(jié)無癌成分，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]?；熡行В盒g(shù)后病理結(jié)果顯示病理反應(yīng)3 ～5 級，化療無效：術(shù)后病理結(jié)果顯示病理反應(yīng)1 ～2 級[9]。所有患者均予以門診或者電話隨訪，隨訪開始時(shí)間為患者首次就診的時(shí)間，共進(jìn)行1 年隨訪。觀察四組在臨床資料方面的差異、不同分子分型患者的PCR 率以及乳腺癌NAC 療效的影響因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用（x± s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用 [n（%）] 表示，采用 χ2檢驗(yàn)，以 P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。篩選出兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)為α=0.05，進(jìn)行二分類Logistic 回歸分析。

2 結(jié)果

2.1 患者療效評估結(jié)果

85 例患者均完成隨訪，開展NAC 后均予以手術(shù)治療，直到隨訪結(jié)束后，CR 共 8 例，占 9.41%；PR 共 49 例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占 4.70%。

2.2 患者臨床資料比較

四組患者在臨床資料方面的差異情況比較見表1。

2.3 不同分子分型患者的PCR率比較

三陰性型乳腺癌患者的PCR 率高于LuminalA型、LuminalB 型及Her-2 過表達(dá)型患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜ 0.05）。見表 2。

表1 四組臨床資料比較（n=85）

表2 不同分子分型患者的PCR率比較

2.4 乳腺癌NAC療效的影響因素分析

將有差異資料帶入Logistic 回歸方程計(jì)算，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達(dá)以及分子分型均是影響乳腺癌NAC 療效的主要因素，見表3。

表3 乳腺癌NAC療效的影響因素分析

3 討論

NAC 即術(shù)前化療，屬于術(shù)前開展的一類全身化療，其作用是阻礙腫瘤細(xì)胞繁殖，減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，同時(shí)能對腫瘤原發(fā)灶以及遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶起到控制作用。經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，NAC 有著良好療效與安全性，已被廣泛應(yīng)用到原發(fā)性乳腺癌術(shù)前治療中，但乳腺癌早期經(jīng)局部治療后可治愈，多數(shù)患者無需開展NAC，當(dāng)乳腺癌發(fā)展至晚期已失去腫瘤根治機(jī)會，多不適宜開展NAC。因此，分析NAC 療效的影響因素十分必要。

本研究對我院行NAC 的85 例患者完成隨訪，直到隨訪結(jié)束后，CR 共 8 例，占 9.41% ；PR 共 49例，占 57.65% ；SD 共 24 例，28.24%，PD 共 4 例，占4.70%。四組在腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達(dá)上存在差異，且不同分子分型患者的PCR 率存在差異，將有差異資料帶入Logistic 回歸方程計(jì)算，發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達(dá)以及分子分型均是影響乳腺癌NAC療效的主要因素。根據(jù)以上因素我們得出以下結(jié)論：（1）腫瘤大小。腫瘤越小，NAC 療效越顯著，分析原因可能是腫瘤直徑越小，說明腫瘤的生長速度較慢，此時(shí)開展NAC 收獲的療效更佳。（2）BMI。BMI 屬于判斷人體胖瘦的一項(xiàng)重要指標(biāo)，就乳腺癌發(fā)病方面而言，BMI 高女性較BMI 低女性的發(fā)病率更高[10]。分析原因可能是肥胖者體內(nèi)堆積的脂肪過多，使其體內(nèi)雌激素含量上升，而雌激素上升可引發(fā)乳腺癌。有研究發(fā)現(xiàn)，超重及肥胖乳腺癌患者開展NAC 的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及正體重正?；蛘唧w重較低者[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI ≥ 24kg/m2比 BMI ＜ 24kg/m2者療效更差，這與文獻(xiàn)等研究中的結(jié)果基本一致。（3）化療方案。紫杉醇結(jié)合蒽環(huán)類藥物的療效比單純應(yīng)用蒽環(huán)類藥物療效更佳，蒽環(huán)類藥物屬于乳腺癌NAC中一類最常見藥物，其療效已得到臨床充分證實(shí)。據(jù)有關(guān)研究顯示[12]，應(yīng)用蒽環(huán)類藥物后無效的一類乳腺癌患者，其中高達(dá)40%患者對于紫杉醇治療較為敏感，二者聯(lián)用療效更佳；（4）化療周期。目前有關(guān)乳腺癌NAC 周期暫未統(tǒng)一，有研究表明[13]，于患者耐受性良好前提下，NAC ＞4 個(gè)周期完全緩解率能達(dá)到10% ～15%，而＞6 個(gè)周期的NAC 療效和生存率無明顯改善，因此，可考慮將4 ～6 個(gè)周期作為乳腺癌NAC 的最佳治療周期。（5）p53 表達(dá)。p53 基因在介導(dǎo)細(xì)胞凋亡中具有重要作用，細(xì)胞受到損傷時(shí)，會激活p53 因子，阻止細(xì)胞周期在G1/S期修復(fù)損傷的DNA，而無法修復(fù)則會使受損細(xì)胞凋亡[14]。p53 基因可分成野生型、突變型兩類，前者是隱性抑癌基因，屬于重要抑癌基因，后者是顯性癌基因，能促使細(xì)胞轉(zhuǎn)化與癌變；前者的半衰期較短，開展臨床檢測時(shí)難度較高，后者半衰期較長，可經(jīng)免疫組化法開展檢測。p53 表達(dá)陰性者對于紫杉醇類、蒽環(huán)類藥物均有著良好敏感性，因此其NAC 療效和其他患者相比更佳。（6）分子分型。目前認(rèn)為，不同乳腺癌分子分型患者預(yù)后也存在一定差異，且對全身化療敏感性也各不相同。牛海飛等[15]研究了不同乳腺癌分子分型患者對多西紫杉醇及蒽環(huán)類藥物聯(lián)合化療的反應(yīng)性，結(jié)果顯示，三陰性型組PCR 率較LuminalA 型、LuminalB 型更高。本研究發(fā)現(xiàn)，三陰性型患者的PCR 率明顯高于LuminalA 型、LuminalB型及Her-2 過表達(dá)型患者，提示三陰性型患者療效較其他分子分型患者更佳，對化療更為敏感。

值得注意的是，本研究因樣本量較小，同時(shí)屬于非前瞻性研究，仍存在一定局限性，且未對乳腺癌NAC 術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存率開展統(tǒng)計(jì)分析，需在日后研究中進(jìn)一步完善。

綜上所述，乳腺癌NAC 療效的影響因素較多，主要和腫瘤大小、BMI、化療方案、化療周期、p53 表達(dá)以及分子分型有關(guān)。