劉珊珊，趙 晨，周鮮穎，馬養(yǎng)民

(1.陜西科技大學(xué) 化學(xué)與化工學(xué)院,陜西 西安 710021；2.陜西科技大學(xué) 陜西省輕化工助劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,陜西 西安 710021)

0 引言

7-氮雜吲哚骨架存在于天然產(chǎn)物Variolin衍生物的核心結(jié)構(gòu)單元中，是很多藥物分子的重要亞結(jié)構(gòu)，具有抑制多種蛋白酶活性的功效，在抗組胺、抗多巴胺、抗菌、抗腫瘤等方面顯示出潛在的藥用價(jià)值[1,2].C3芳基化是合成Variolin B分子的重要步驟(如圖1所示)，以往的研究多是通過(guò)Suzuki或Stille偶聯(lián)反應(yīng)完成這一關(guān)鍵步驟的合成[3].而對(duì)底物的預(yù)先官能化成為實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)必不可少的一步，不僅增加了合成成本，也會(huì)引入難以去除的雜質(zhì).因此，開(kāi)發(fā)原子經(jīng)濟(jì)的合成路線實(shí)現(xiàn)這一反應(yīng)成為化學(xué)家和藥物學(xué)家追逐的目標(biāo).

圖1 Variolin B的逆合成分析

近年來(lái)，7-氮雜吲哚選擇性的官能化反應(yīng)研究取得了一定的進(jìn)展[4-9].早在2006年，Kerr等[10]在7-氮雜吲哚的C6位引入三氟甲磺酰基，通過(guò)Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)分別在目標(biāo)位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)了甲基化、芳基化、炔基化和酰基化轉(zhuǎn)化.2016年，Das課題組研究了室溫條件下7-氮雜吲哚在Pd催化下其C3位選擇性的烯基化反應(yīng)，在所有49個(gè)反應(yīng)實(shí)例中，作者得到了高達(dá)85%的分離產(chǎn)率，值得注意的是，該反應(yīng)全部發(fā)生在底物的C3位，表現(xiàn)出了極高的區(qū)域選擇性[11].隨后，該課題組以3-鹵代-7-氮雜吲哚為底物，首次報(bào)道了以CHCl3為羰基源的7-氮雜吲哚酰胺化反應(yīng)[12].最近，李帥帥等[13]系統(tǒng)地研究了Rh催化的7-氮雜吲哚串聯(lián)環(huán)化反應(yīng)，以30%～99%的收率合成了一系列7-氮雜吲哚衍生物，并說(shuō)明該過(guò)程是由炔基化反應(yīng)和隨后的分子內(nèi)C-H環(huán)化共同作用直接構(gòu)建C-C鍵.

盡管目前關(guān)于7-氮雜吲哚骨架的修飾已經(jīng)取得突破性進(jìn)展，但引入芳基的方法依然較少.如圖2所示，2009年，F(xiàn)agnou等[14]報(bào)道了7-氮雜吲哚的選擇性芳基化反應(yīng)，作者以Pd(OAc)2為催化劑，首先通過(guò)N-甲基-7-氮雜吲哚與碘苯的反應(yīng)，選擇性地實(shí)現(xiàn)C2的直接芳基化反應(yīng)；當(dāng)作者引入N-O作為導(dǎo)向基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)的區(qū)域選擇性發(fā)生了轉(zhuǎn)變，成功實(shí)現(xiàn)了C6選擇性芳基化反應(yīng).2013年，Kannaboina等[15]以85%的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)了室溫下Pd催化的N-甲基-7-氮雜吲哚與芳基硼酸的C2芳基化反應(yīng)，繼而以3-碘-5-溴-7-氮雜吲哚為起始物，通過(guò)與芳基硼酸的兩次Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成C2、C3及C5位多芳基取代的7-氮雜吲哚衍生物.最近，Kannaboina課題組[16]又報(bào)道了一例以5-溴-6-氯-3碘-7-氮雜吲哚為起始原料，通過(guò)多次Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了7-氮雜吲哚C2、C3、C5及C6位的連續(xù)芳基化反應(yīng).在這些有限的報(bào)道中，不僅需要引入氮保護(hù)基團(tuán)，而且大多需要預(yù)先在7-氮雜吲哚環(huán)引入官能化基團(tuán)，如鹵素、三氟甲磺?；?，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)其選擇性地芳基化反應(yīng).截至目前為止，僅有兩例鈀催化的直接芳基化報(bào)道，均生成C2芳基化產(chǎn)物.因此，本文設(shè)計(jì)了更為簡(jiǎn)潔的3位取代的7-氮雜吲哚的芳基化合成路線.從未保護(hù)的7-氮雜吲哚出發(fā)，通過(guò)鈀催化下與芳基硼酸的偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)C3位直接芳基化反應(yīng).

圖2 鈀催化的7-氮雜吲哚芳基化反應(yīng)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

1.1.1 主要試劑

苯硼酸，三氟乙酸，甲苯，二甲基乙酰胺，均三甲苯，Cs2CO3(碳酸銫)，Cu(OAc)2(醋酸銅)，AgOAc(醋酸銀)，Pd(OAc)2(醋酸鈀)，Pd(TFA)2(三氟乙酸鈀)，1,10-phen(1,10-鄰菲咯啉).以上試劑均購(gòu)買自上海薩恩化學(xué)技術(shù)有限公司；200～300目柱層析用硅膠，青島海洋化工廠.

1.1.2 主要儀器

AVANCE III 400 MHz型核磁共振儀，德國(guó)Bruker公司；Impact HD Q-TOF 型高分辨質(zhì)譜儀，德國(guó)Bruker公司；RE-52A旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，上海亞榮科技有限公司；MS-H-Pro+型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，大龍興創(chuàng)實(shí)驗(yàn)儀器有限公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在15 mL密封管中依次加入7-氮雜吲哚(59.1 mg，0.5 mmol)，苯硼酸類化合物(1 mmol)，Pd(OAc)2(33.7 mg，0.15 mmol)，Cu(OTf)2(361.7 mg，1 mmol)，配體(0.2 mmol)，CF3CO2H(85.7 mg,0.75 mmol)，2.5 mL溶劑，100 ℃下攪拌反應(yīng)24 h，待反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫,用飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷萃取三次，得到的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空旋干，再通過(guò)硅膠柱色譜分離得到最終相應(yīng)的C3位芳基化的7-氮雜吲哚產(chǎn)物.

產(chǎn)品的表征數(shù)據(jù)如下：

3-(3-氟苯基)-7-氮雜吲哚(3a).無(wú)色油狀1H NMR(400 MHz,Chloroform-d):δ12.80(s,1H),8.36(s,1H),8.01(d,J=7.7 Hz,1H),7.68(dd,J=23.0,8.7 Hz,2H),7.51(d,J=6.2 Hz,1H),7.21～7.07(m,2H),6.84(s,1H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ163.5,149.4,142.1,138.7,128.3,127.5,123.3,121.8,118.2,117.2,115.9,115.1,112.5 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2213.082 3;Found 213.082 5.

3-苯基-7-氮雜吲哚(3b).無(wú)色油狀(65.1 mg，產(chǎn)率67%).1H NMR(400 MHz,Chloroform-d):δ12.53(s,1H),8.34(d,J=5.7 Hz,1H),8.00(dd,J=7.8,1.3 Hz,1H),7.93(d,J=7.3 Hz,2H),7.55(t,J=7.7 Hz,2H),7.43(t,J=7.4 Hz,1H),7.14(dd,J=7.8,4.8 Hz,1H),6.83(s,1H).13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ150.1,140.4,129.3,128.7,127.5,123.6,119.2,117.2,116.2,115.9,114.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10N2195.091 7;Found 195.091 6.

3-(4-氯苯基)-7-氮雜吲哚(3c).黃色油狀(68.7 mg，產(chǎn)率60%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.42(s,1H),8.34(d,J=4.8 Hz,1H),7.98(dd,J=9.3 Hz,2H),7.76(d,J=8.6 Hz,2H),7.75(s,1H),7.14(s,1H),6.55(s,1H).13C NMR (100 MHz,Chloroform-d):δ149.1,142.4,138.7,129.3,128.9,128.3,123.6,118.2,117.2,115.9,112.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10ClN2229.052 7;Found 229.052 6.

3-(4-氟苯基)-7-氮雜吲哚(3d).黃色油狀(75.3 mg，產(chǎn)率71%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.82(s,1H),8.36(d,J=4.7 Hz,1H),7.94(dd,J=8.3 Hz,2H),7.76(d,J= 9.6 Hz,2H),7.71(s,1H),7.14(s,1H),6.85(s,1H).13C NMR (100 MHz,Chloroform-d):δ160.4,149.1,142.4,138.7,129.3,128.9,123.6,118.2,117.2,115.9,112.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2213.082 3;Found 213.082 3.

3-(4-甲苯基)-7-氮雜吲哚(3e).無(wú)色油狀(55.2 mg，產(chǎn)率53%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.52(s,1H),8.35(d,J=4.7 Hz,1H),7.91(dd,J=8.0 Hz,2H),7.78(d,J=9.4 Hz,2H),7.33(m,1H),7.13(m,1H),6.92(s,1H),2.34(s,3H) ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ149.1,142.4,138.7,131.7,128.9,123.6,122.5,118.2,117.2,115.9,114.6,21.3 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2209.107 3;Found 209.107 5.

3-(2-甲苯基)-7-氮雜吲哚(3f).無(wú)色油狀(59.3 mg，產(chǎn)率57%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.47(s,1H),8.31(d,J=4.7 Hz,1H),7.92(dd,J=8.5 Hz,1H),7.76(d,J=9.0 Hz,1H),7.40(d,J=9.2 Hz,1H),7.35～7.33(m,2H),7.15(m,1H),6.87(s,1H),2.23(s,3H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ147.8,141.4,139.2,137.6,131.7,128.9,125.6,124.5,119.2,118.2,117.8,115.9,105.6,27.1 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C13H10FN2209.107 3;Found 209.107 4.

3-(4-甲氧基苯基)-7-氮雜吲哚(3g).黃色油狀(59.4 mg，產(chǎn)率53%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ12.61(s,1H),8.39(d,J=4.4 Hz,1H),7.94(dd,J=8.3 Hz,2H),7.76(d,J=9.6 Hz,2H),7.33(m,1H),7.15(m,1H),6.87(s,1H),3.87(s,3H) ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ147.8,141.4,137.6,131.7,128.9,125.6,124.5,119.2,118.2,115.9,105.6,57.3 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C14H13N2O 225.102 2;Found 225.102 2.

3-(4-四氟苯基)-N-苯基-7-氮雜吲哚(3h).無(wú)色油狀(119.7 mg，產(chǎn)率83%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ8.31 (d,J=4.5 Hz,1H),7.92(dd,J=8.0 Hz,1H),7.56(d,J=7.3 Hz,2H) ,7.50(d,J=7.3 Hz,2H),7.38(t,J=7.4 Hz,1H)7.30(d,J=8.2 Hz,2H),7.20(s,1H),7.15(m,2H),6.87(s,1H),5.54(s,2H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ162.9,148.0,142.4,137.6,130.7,129.3,128.3,122.9,125.6,121.5,120.7,119.2,116.8,115.9 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C19H14FN2289.113 6;Found 289.113 5.

3-(4-四氟苯基)-N-芐基-7-氮雜吲哚(3i).黃色油狀(133 mg，產(chǎn)率88%).1H NMR(400 MHz，Chloroform-d):δ8.30(d,J=4.9 Hz,1H),8.00(dd,J=8.0 Hz,1H),7.66(d,J=7.3 Hz,2H),7.58(t,J=7.4 Hz,1H),7.50(d,J=7.3 Hz,2H),7.40(d,J=9.2 Hz,2H),7.20(s,1H),7.15(m,2H),6.87(s,1H)ppm.13C NMR(100 MHz,Chloroform-d):δ162.9,148.0,142.4,137.6,130.7,129.3,128.3,122.9,125.6,121.5,120.7,119.2,116.8,115.9 ppm.HRESI-MS:[M+H]+Calcd.for C20H16FN2303.129 2;Found 303.129 3.

2 結(jié)果與討論

2.1 條件優(yōu)化

最初，本文選取7-氮雜吲哚(0.5 mmol)，3-氟苯硼酸(1.0 mmol)作為7-氮雜吲哚C3位芳基化反應(yīng)的模板底物，對(duì)反應(yīng)各因素進(jìn)行了篩選.結(jié)果，如圖3和表1所示.當(dāng)溶劑為NMP時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率位35%；溶劑為DMA時(shí)，反應(yīng)產(chǎn)率為43%；溶劑為PhCH3時(shí)，產(chǎn)率為40%；溶劑為均三甲苯時(shí)，產(chǎn)率為55%.相比之下，溶劑為均三甲苯時(shí)反應(yīng)的產(chǎn)率最高.接下來(lái)分別對(duì)反應(yīng)的氧化劑以及配體進(jìn)行了考察，結(jié)果顯示，當(dāng)以PhI(OAc)2或AgOAc為氧化劑時(shí)，產(chǎn)率均有下降.以1,1′-雙二苯基膦二茂鐵(dppf)為配體，產(chǎn)率無(wú)明顯提高.令人高興的是，1,10-phen作為配體時(shí)，反應(yīng)的產(chǎn)率最高達(dá)到67%.

表1 反應(yīng)條件篩選

圖3 Pd催化的7-氮雜吲哚3位芳基化反應(yīng)

最后，對(duì)反應(yīng)的催化劑、添加劑和反應(yīng)溫度進(jìn)行篩選，催化劑為Pd(OAc)2，反應(yīng)溫度為100 ℃時(shí)，反應(yīng)條件最優(yōu).考慮到堿性條件對(duì)轉(zhuǎn)金屬過(guò)程有利，本文在反應(yīng)體系中添加堿，產(chǎn)率卻大幅下降，當(dāng)沒(méi)有三氟乙酸時(shí)，產(chǎn)率也有明顯下降，結(jié)果表明三氟乙酸對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率影響很大，本文考慮可能是由于酸性環(huán)境利于提高金屬催化劑的親電性和中間體的活性.因此，根據(jù)初步的反應(yīng)條件探索，本文確定了反應(yīng)的較優(yōu)條件為氧化劑為Cu(OTf)2(2.0 equiv)，催化劑為Pd(OAc)2(0.3 equiv)，配體為1,10-phen(0.4 equiv)，添加劑為CF3CO2H(3.0 equiv)，反應(yīng)時(shí)間為24 h，反應(yīng)溫度在100 ℃，溶劑為均三甲苯(2.5 mL).

2.2 底物拓展

確定了最優(yōu)條件后，本文進(jìn)行了底物拓展(如圖4所示).在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，本文發(fā)現(xiàn)底物的電子效應(yīng)對(duì)產(chǎn)率影響較大，而取代基的位置對(duì)反應(yīng)影響可以忽略不計(jì).帶有-F、-Cl基團(tuán)的苯硼酸類化合物與7-氮雜吲哚反應(yīng)后，產(chǎn)率普遍高于帶有甲基、甲氧基的苯硼酸類化合物，可能是有-F、-Cl基團(tuán)的拉電子效應(yīng)，更有利于苯硼酸類化合物中C-B鍵的斷裂，進(jìn)而在金屬鈀的催化作用下與7-氮雜吲哚中的C3位發(fā)生芳基化反應(yīng)；而7-氮雜吲哚N1位取代的化合物與3-氟苯硼酸反應(yīng)后，產(chǎn)率也普遍高于7-氮雜吲哚與3-氟苯硼酸反應(yīng)，可能是7-氮雜吲哚N1位有取代基存在時(shí)，可能避免由于N原子與金屬配位引起的部分催化劑失活.綜上所述，供電子取代基效果明顯優(yōu)于拉電子取代基，因此本文推斷反應(yīng)過(guò)程可能會(huì)經(jīng)歷親電金屬化步驟，優(yōu)先在親核性最強(qiáng)的C3位進(jìn)行.

圖4 鈀催化下7-氮雜吲哚的C3位芳基取代產(chǎn)物的合成

2.3 可能的反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)前期報(bào)道[17]，本文推測(cè)首先配體與Pd(OAc)2作用，生成Pd配合物，通過(guò)脫去一分子AcOH使7-氮雜吲哚的C3-H鍵活化，并生成活性中間體II，接著與苯硼酸類化合物通過(guò)轉(zhuǎn)金屬過(guò)程發(fā)生親電金屬化反應(yīng)，失去另一份子醋酸根.最后，鈀物種III還原消除得到7-氮雜吲哚C3位芳基化產(chǎn)物和零價(jià)鈀IV.該金屬物種在氧化劑的作用下，實(shí)現(xiàn)催化劑的再生，構(gòu)成了催化循環(huán)(如圖5所示).在本反應(yīng)中Cu(OTf)2在該催化循環(huán)中扮演氧化劑角色，1,10-phen作為配體參與循環(huán)，添加劑提供了催化劑再生的醋酸根離子，三者相互作用下，使得反應(yīng)原料簡(jiǎn)單，產(chǎn)物易于純化.

圖5 可能的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

本文開(kāi)發(fā)了一種鈀催化的7-氮雜吲哚C3芳基化的方法，該方法原料廉價(jià)易得，合成路線簡(jiǎn)潔，以53%～88%的收率制備了芳基取代的7-氮雜吲哚的衍生物.初步實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合親電金屬化反應(yīng)機(jī)理.這一鈀催化的7-氮雜吲哚3位選擇性形成C-C鍵的反應(yīng)體系，為7-氮雜吲哚化合物向下游重要生物活性分子轉(zhuǎn)化的方法體系和理論基礎(chǔ).