羅成福 劉姝 馮燕 李柳

摘要?目的：探究翁連解毒湯治療濁毒內(nèi)蘊(yùn)型潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）臨床療效及可能的作用機(jī)制。方法：選取2016年2月至2018年12月在攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院收治的濁毒內(nèi)蘊(yùn)型UC患者130例作為研究對象，按照入院先后順序分為對照組和觀察組，每組65例。對照組常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組加用翁連解毒湯，觀察2組治療前、完成治療后T細(xì)胞、NK細(xì)胞、炎性反應(yīng)因子、凝血功能、生命質(zhì)量變化，完成治療后總結(jié)療效。結(jié)果：觀察組患者在NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞組成、CR、TNF-α、IL-1 β、ESR、內(nèi)毒素、IL-10、FIB、PLT、APTT改善方面的效果較對照組更優(yōu)，組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。觀察組患者完成治療后的生命質(zhì)量量表各維度評分及總評分改善效果優(yōu)于對照組患者（P<0.05），且臨床總有效率和組織病理學(xué)療效率均高于對照組患者（P<0.05）。結(jié)論：翁連解毒湯能抑制濁毒內(nèi)蘊(yùn)型UC炎性反應(yīng)，改善高凝狀態(tài)，提高機(jī)體免疫功能，從而提高療效和生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞?翁連解毒湯;濁毒內(nèi)蘊(yùn)型;潰瘍性結(jié)腸炎;T細(xì)胞亞群;自然殺傷細(xì)胞;炎性反應(yīng)因子;凝血功能;炎癥性腸病評價量表

Abstract?Objective：To explore the therapeutic effects and possible mechanism of Wenglian Jiedu Decoction in treating ulcerative colitis （UC） with turbid toxin intrinsic type.Methods：A total of 130 UC patients with turbid toxin intrinsic type admitted to the Affiliated Hospital of Panzhihua College from February 2016 to December 2018 were selected as the research objects，and were divided into a control group and an observation group，with 65 cases in each group according to the order of admission.The control group was treated with Western medicine and the observation group was supplemented with Wenglian Jiedu Decoction based on the control group.The changes of T cells，NK cells，inflammatory factors，coagulation function，and quality of life were observed before and after treatment in the 2 groups.Results：The improvement of NK cells，T lymphocyte composition，CR，TNF-α，IL-1 β，ESR，endotoxin，IL-10，F(xiàn)IB，PLT，APTT in the observation group were better than those in the control group，and the differences between groups were statistically significant （P<0.05）.The improvement of the quality of life scale dimensional scores and total scores in the observation group was higher than that in the control group （P<0.05），and the total clinical effective rate and histopathological therapeutic effects rate were significantly higher than that in the control group （P<0.05）.Conclusion：Wenglian Jiedu Decoction can inhibit UC inflammatory reaction of turbid toxin intrinsic type，improve the hypercoagulable state，improve the body′s immune function，and thus improve the quality of life and therapeutic effects.

Keywords?Wenglian Jiedu Decoction; Turbid toxin intrinsic type; Ulcerative colitis; T cell subsets; Natural killer cells; Inflammatory factors; Coagulation function; Inflammatory bowel disease evaluation scale

中圖分類號：R254.6;R259;R256.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.021

潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative Colitis，UC）是一種慢性非特異性結(jié)腸炎癥，病變累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層，范圍自直腸、遠(yuǎn)端結(jié)腸開始逆向近端發(fā)展，呈連續(xù)性分布;臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、黏液膿血便;其發(fā)病機(jī)制不明確，可能與感染、免疫異常、遺傳、精神因素，等有關(guān);急性發(fā)作時機(jī)體細(xì)胞免疫功能紊亂，外來抗原刺激機(jī)體時，被動激活先天固有免疫防御系統(tǒng)，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞釋放出多種細(xì)胞因子，引發(fā)局部炎性反應(yīng)和/或免疫反應(yīng)，介導(dǎo)組織病理性損傷等[1]。目前，在治療上以選用氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等為主，但臨床復(fù)發(fā)率偏高，且長期使用的藥物不良反應(yīng)增加。近年來，中醫(yī)以其獨特理論體系在UC治療中公開的新課題成果，顯示日益突出的優(yōu)勢。中醫(yī)學(xué)將此病歸屬為“痢疾”“腸風(fēng)”范疇，因先天稟賦不足后天脾胃虧虛，寒溫不調(diào)，飲食無度或不潔，情志不舒或久病耗傷正氣，致使脾運不及，水谷精微運化失司，水反為濕，濕滯或凝成濁，或從熱化，“有一分膿血就有一分熱毒”，致使?jié)駸崮z著，久則化濁蘊(yùn)毒，濁毒癰滯腸間則氣血搏結(jié)，脂膜血絡(luò)受損，腐敗成膿[2]。其病位在腸，和肝脾肺腎緊密相關(guān)。在治療上則以化濁解毒為治療原則。本方劑臨床研究采用翁連解毒湯治療濁毒內(nèi)蘊(yùn)型UC，取得較好的提高免疫功能和抑制炎性反應(yīng)療效，現(xiàn)報道如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2016年2月至2018年12月攀枝花學(xué)院附屬醫(yī)院收治的濁毒內(nèi)蘊(yùn)型UC患者130例作為研究對象，按照入院先后順序法分為對照組和觀察組，每組65例。2組患者年齡、性別、病程、并發(fā)癥、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、日常生活能力積分（ADL）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實施[倫理審批號：2016年（倫）審第4號]。

1.2?診斷標(biāo)準(zhǔn)?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2012年我國炎癥性腸病診斷治療規(guī)范共識意見》[3]，患者癥狀、結(jié)腸鏡檢查、組織活檢等均符合UC表現(xiàn)，同時病情分期評估疾病狀態(tài)，明確臨床類型、嚴(yán)重程度、分期和范圍。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識意見》[4]進(jìn)行，辨證為痢疾，證型為濁毒內(nèi)蘊(yùn)型。主癥為腹瀉、膿血便、腹痛、里急后重。次癥為腹脹腸鳴，少氣懶言，食少納呆，脈沉細(xì)或尺脈弱。

1.3?納入標(biāo)準(zhǔn)?1）年齡30～75歲，性別不限;2）有完整病史資料，經(jīng)結(jié)腸鏡明確為UC;3）患者簽署知情同意書;4）受試前4周未服用相關(guān)藥物或進(jìn)行手術(shù)治療患者;5）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4?排除標(biāo)準(zhǔn)?1）特殊人群，即孕婦、哺乳期、精神病者;2）有嚴(yán)重器質(zhì)性疾病如失代償期疾病;3）其他原因引起的潰瘍性結(jié)腸炎如放射性腸炎、克羅恩病、阿米巴痢疾等;4）有精神障礙言語不能清晰表述者;5）嚴(yán)重心肝、腎損害影響藥物代謝者。

1.5?脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)?1）因患者自身原因未能完成研究方案者;2）存在其他可能影響研究結(jié)論偏倚者。

1.6?治療方法?2組患者均予基礎(chǔ)治療如糾正電解質(zhì)、營養(yǎng)支持等，予柳氮磺吡啶結(jié)腸溶膠囊（廣東強(qiáng)基藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051173）4 g口服，每日3次。觀察組在以上基礎(chǔ)上加用翁連解毒湯治療。藥物組成有白頭翁、大血藤、茯苓、米仁，葛根各15 g，升麻12 g，陳皮、防風(fēng)、白芍、白術(shù)、秦皮、地榆各10 g，黃連8 g，炙甘草5 g。所用中藥材均為本院中藥房采購。另外隨癥加減，如便血明顯加白及10 g;身熱加柴胡、川芎各10 g;里急后重加厚樸、蒼術(shù)各10 g;腹痛明顯加延胡索、延胡索各10 g;久瀉滑脫不禁加赤石脂、烏梅各10 g;肢冷加吳茱萸、補(bǔ)骨脂各10 g;久瀉脫肛加升麻、黃芪各10 g。以上藥物水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次服完，每日1劑，連續(xù)服用4周。治療期間避免辛辣不潔生冷食物，以富含纖維、清淡易消化、少纖維食物為主。

1.7?觀察指標(biāo)及方法?1）觀察2組治療前、完成治療后外周血T細(xì)胞及其亞群、NK變化并比較。空腹抽取靜脈血2 mL，乙二胺四乙酸二納抗凝，用直接免疫熒光標(biāo)記染色法，采用美國BD公司流式細(xì)胞儀檢測NK和T淋巴細(xì)胞亞群。指標(biāo)包括NK細(xì)胞、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、T細(xì)胞、Th細(xì)胞、Ts細(xì)胞、Th/Ts。2）觀察2組治療前、完成治療后炎性反應(yīng)指標(biāo)C反應(yīng)蛋白（CRP）、TNF-α、CRP、IL-6、ESR、內(nèi)毒素、IL-10變化并比較?？崭钩槿§o脈血4 mL，離心5 min后以3 000 r/min離心10 min，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測以上指標(biāo)。3）觀察2組治療前、完成治療后凝血功能指標(biāo)變化并比較，空腹抽取靜脈血采用貝爾曼庫爾特全自動AU680全自動生化分析儀檢測FIB、APTT、PLT。4）觀察2組治療前、完成治療后炎癥性腸病評價量表（IBDQ）變化并比較，觀察其生命質(zhì)量情況。指標(biāo)包括社會功能、情感功能、腸道癥狀、全身癥狀和總分，從32個方面進(jìn)行評價，分?jǐn)?shù)為32～224分，分?jǐn)?shù)越高則生命質(zhì)量越好。5）治療完成后進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查，取病變部位進(jìn)行組織病理學(xué)觀察。采將組織用多聚甲醛固定液固定24 h后梯度乙醇脫水，固定常規(guī)石蠟包埋，4 μm連續(xù)切片，HE染色，顯微鏡下觀察[5-7]。

1.8?療效判定標(biāo)準(zhǔn)?顯效為臨床癥狀體征消失，大便次數(shù)<2次/d，結(jié)腸鏡檢查基本正常;有效為臨床表現(xiàn)有所好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)2-4次/d，結(jié)腸鏡檢查有所改善;無效為未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者[8]。

1.9?統(tǒng)計學(xué)方法?將本研究所得數(shù)據(jù)輸入SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）進(jìn)行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患者T細(xì)胞及亞群、NK細(xì)胞指標(biāo)比較?完成治療后2組NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均顯著升高，CD8+、T細(xì)胞、Th細(xì)胞、Ts細(xì)胞、Th/Ts較治療前均顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組NK細(xì)胞、CD4+、CD4+/CD8+均顯著高于對照組，余均顯著低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.2?2組患者炎性反應(yīng)指標(biāo)比較?完成治療后2組TNF-α、CRP、IL-6、ESR、內(nèi)毒素較治療前均顯著下降，IL-10較治療前顯著下降（P<0.05），完成治療后觀察組IL-10顯著高于對照組，余顯著低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.3?2組患者生命質(zhì)量指標(biāo)比較?完成治療后2組社會功能、情感功能、腸道癥狀、全身癥狀和總分較治療前均顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組以上指標(biāo)均顯著高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.4?2組患者凝血功能指標(biāo)比較?完成治療后2組FIB、PLT較治療前均顯著下降，APTT較治療前顯著升高（P<0.05），完成治療后觀察組APTT顯著高于對照組，余顯著低于對照組（P<0.05）。見表5。

2.5?2組患者療效比較?完成治療后觀察組顯效率、總有效率顯著高于對照組（P<0.05）。見表6。

2.6?2組患者病理組織學(xué)比較?圖1可見腸黏膜欠光滑，鏡下可見表面上皮連續(xù)，不規(guī)則，隱窩分支減少，杯狀細(xì)胞數(shù)量增多，固有膜內(nèi)可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞局灶性浸潤。圖2可見結(jié)腸黏膜光滑，鏡下可見表面上皮完整規(guī)則且連續(xù)，隱窩長且平直，偶見分支，杯狀細(xì)胞數(shù)量較多，固有膜內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞散在分布。

3?討論

現(xiàn)代中醫(yī)專家經(jīng)過長期臨床實踐和經(jīng)驗總結(jié)，認(rèn)為UC發(fā)病關(guān)鍵是毒損腸絡(luò)[9]，其發(fā)病重點是虛、瘀、毒，臟腑虛損，陰陽失衡，以致濕熱、瘀血、積滯等邪氣膠結(jié)癰滯于腸絡(luò)，導(dǎo)致腸絡(luò)受損，氣血運行失常，致使?fàn)I衛(wèi)運行不通，衛(wèi)氣不和則火毒內(nèi)生，火毒極化則腸絡(luò)灼傷，如此形成惡性循環(huán)，癥狀反復(fù)發(fā)作，故在治療上以利濕解毒化濁、活血祛瘀。

翁連解毒湯由白頭翁湯、葛根芩連湯、四君子湯、痛瀉要方4個經(jīng)典方劑化裁而成，從而達(dá)到化濁解毒、涼血止痢、健脾疏肝、祛邪外出功效。方中以白頭翁、黃連為君，白頭翁清熱解毒、涼血止痢;黃連清熱燥濕、厚腸止瀉，兩者配伍能清胃腸濕熱和血分熱毒。以大血藤、秦皮、地榆為臣藥，大血藤清熱解毒、活血[10];秦皮清熱燥濕、收澀止痢;地榆涼血止血、解毒斂瘡。余藥物為佐使藥，葛根、升麻升脾胃清陽止瀉;白芍、防風(fēng)柔肝和脾，兼以止痛;茯苓、米仁、白術(shù)、陳皮行氣化痰、燥濕健脾止瀉，甘草調(diào)和諸藥。全方在化濁解毒同時能扶正固本，兼以調(diào)肝活血?，F(xiàn)代藥理學(xué)認(rèn)為，白頭翁、黃連能抗炎、抗氧化、抗病原微生物等作用，能殺滅多種腸道致病菌，具有廣譜抗菌作用，能影響人體細(xì)胞因子，體液免疫和氧自由基，能修復(fù)潰瘍[11]。葛根、黃芪能促使結(jié)腸平滑肌線粒體跨膜電位升高，能修復(fù)上皮細(xì)胞和線粒體結(jié)構(gòu)，重構(gòu)和修復(fù)結(jié)腸黏膜，恢復(fù)平滑肌功能[12]。白術(shù)、白芍、陳皮、防風(fēng)等藥物能抑制炎性反應(yīng)細(xì)胞聚集、黏附、減少炎性反應(yīng)對腸黏膜損傷，同時促使免疫調(diào)節(jié)恢復(fù)正常，炎性反應(yīng)控制，潰瘍得到愈合[13]。

IL-6是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，在UC發(fā)病機(jī)制過程中能通過STAT3信號通路發(fā)揮重要作用，活動期UC患者IL-6水平明顯高于非活動期UC患者，且和病情嚴(yán)重程度正相關(guān)[14]。TNF-α是慢性非特異性炎癥性腸病病理進(jìn)程中關(guān)鍵細(xì)胞因子，其能通過啟動細(xì)胞毒性、凋亡和急性期反應(yīng)和表達(dá)凝血因子、黏附因子等發(fā)揮重要作用，其血清水平和UC臨床活動相關(guān)。CRP主要由活化巨噬細(xì)胞分泌急性時相反應(yīng)蛋白，是機(jī)體炎性反應(yīng)敏感指標(biāo)，在自身免疫性疾病中其發(fā)揮重要角色[15]。

報道稱，UC患者腸黏膜微血栓形成，因缺血壞死，甚至?xí)蚰c黏膜潰瘍形成，加重UC患者結(jié)直腸黏膜病變，UC患者纖溶和凝血異常和疾病活動期相關(guān)[16]。FIB、APTT、PLT等均是炎性反應(yīng)活動程度預(yù)測指標(biāo)，其代表血液黏稠程度。結(jié)果顯示，治療前UC患者均處于血液高凝狀態(tài)，微循環(huán)障礙，微血栓形成[17]，而治療后FIB、PLT顯著下降，APTT顯著升高，這說明該方能改善血液循環(huán)，故提高療效。

結(jié)果顯示，NK細(xì)胞、Th細(xì)胞和T細(xì)胞亞群逐漸升高，這是因為NK細(xì)胞升高，則機(jī)體固有免疫功能提高，Ts細(xì)胞減少，Th細(xì)胞增加，則說明體液細(xì)胞免疫力提高。CD4+是輔助性T細(xì)胞表面標(biāo)記物，能促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生更多抗體，提高細(xì)胞因子分泌，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫活性[18]。CD8+是抑制性T細(xì)胞，能抑制細(xì)胞免疫和毒性，CD4+/CD8+是反映T細(xì)胞功能狀態(tài)重要指標(biāo)，而T細(xì)胞及其亞群在維持抗炎因子和促炎性反應(yīng)因子動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用，其能抑制腸上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌致炎因子，抑制單核細(xì)胞毒性[19]。

從組織病理學(xué)上看，采用翁連解毒湯治療后UC患者腸黏膜得到修復(fù)，這可能是該湯劑能抑制炎性反應(yīng)，炎性反應(yīng)細(xì)胞因子浸潤減輕，阻斷細(xì)胞損傷[20]，同時促進(jìn)血液循環(huán)，抑制細(xì)胞合成釋放，同時增加機(jī)體免疫力，維持UC患者免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，故臨床癥狀顯著改善，患者生命質(zhì)量得到提升。

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（2019-04-26收稿?責(zé)任編輯：蒼寧）