趙桓藝 潘俊輝 陳珠僑

摘要?目的：觀察大青龍湯對外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘的臨床療效，及對患兒免疫功能的影響。方法：選取2017年11月至2018年11月廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的外寒熱內(nèi)證型小兒哮喘患兒68例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組34例。2組患者均予以常規(guī)氧療、平喘藥、抗過敏、抗感染藥物及平衡水電解質(zhì)治療。觀察組患兒再予以大青龍湯加減治療。比較2組患兒治療前、后臨床癥狀體征積分、血清免疫功能指標。治療后評估2組患者臨床療效并比較總有效率。收集2組患兒治療期間藥物不良反應并比較。結(jié)果：治療后觀察組患兒較對照組患兒在臨床癥狀積分、免疫功能指標改善及臨床總有效率方面均由較大優(yōu)勢（P<0.05），且并未增加患兒藥物不良反應率（P>0.05）。結(jié)論：大青龍湯可有效提升外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘臨床療效，其機制可能為改善了患兒免疫失衡狀態(tài)，從而促進炎性反應狀態(tài)的恢復，達到治療哮喘的目的。

關鍵詞?外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘;大青龍湯;血清免疫球總蛋白lgE;白細胞介素-4;腫瘤壞死因子-α;Th17/Treg細胞因子;臨床癥狀及體征;臨床療效;安全性

Abstract?Objective：To observe the clinical effects of Daqinglong Decoction on asthma of children with external cold and internal heat type and its influence on immune function.Methods：A total of 68 children in the First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University with asthma of cold and heat syndrome type were divided into a control group and a study group according to random number table，with 34 cases in each group.Both groups were given routine oxygen therapy，antiasthmatic，antiallergic，anti infective drugs and balanced water electrolyte treatment.The children in the study group were treated with daqinglong Decoction.Before and after treatment，the scores of clinical symptoms，the indexes of serum immune function were compared between the 2 groups.After treatment，the clinical effects of the 2 groups was evaluated and the total effective rate was compared.Adverse drug reactions were collected and compared between the 2 groups.Results：After treatment.Children in the observation group had a greater advantage in clinical symptom score，immune function index improvement and clinical total effective rate（P<0.05），and did not increase the adverse drug reaction rate of the child patients（P>0.05）.Conclusion：Daqinglong Decoction can effectively improve the clinical effects of asthma in children with external cold and internal heat type，and its mechanism may be to improve the immune imbalance of child patients，so as to promote the recovery of inflammatory state and achieve the purpose of asthma treatment.

Keywords?Asthma of Children with External cold and internal heat type; Daqinglong Decoction; Serum immunoglobulin lgE; Th17/Treg cell factor; Tumor necrosis factor-alpha; Th17/Treg cytokines; Clinical symptoms and signs; Clinical efficacy; Safety

中圖分類號：R256.12;R289.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.17.018

哮喘是小兒最為常見的呼吸道慢性疾病。我國小兒哮喘的發(fā)病率呈逐年增長之勢。1990年的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國14歲以下兒童的哮喘累積患病率為1.09%，到2000年上升至1.97%，2010年則為3.02%。小兒哮喘臨床癥狀及體征以咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音為主，哮喘反復發(fā)作，嚴重影響患兒的健康成長及心理感受，影響家庭成員生命質(zhì)量，也給國家醫(yī)療體系帶來沉重的負擔。中醫(yī)將哮喘歸為“哮喘”“喘證”“哮癥”和“咳嗽”中醫(yī)病名范疇。在中醫(yī)病機研究中，“正氣不足、外邪入侵、外寒內(nèi)熱、痰瘀阻滯”為哮喘的主流病機。臨床治療以止咳平喘、清熱宣肺、解表散寒為基礎，針對患者臨床癥狀側(cè)重點加減治療。大青龍湯源自張仲景《傷寒論》，后被《醫(yī)學衷中參西錄醫(yī)述》《醫(yī)宗金鑒》《古今醫(yī)統(tǒng)大全》《傷寒論綱目》等多本中醫(yī)古籍采用并論述，是治療寒熱錯綜外感疾病的經(jīng)典方劑。本方案采用大青龍湯加減治療小兒哮喘，觀察其對患兒免疫平衡相關指標的影響，探究其可能的療效機制，為臨床選擇此方案治療提供參考依據(jù)。現(xiàn)總結(jié)如下。

1?資料與方法

1.1?一般資料?選取2017年11月至2018年11月廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院收治的外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘患兒68例作為研究對象。按照隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察組，每組34例。對照組患兒中男19例，女15例，平均年齡（6.93±1.72）歲，平均病程（2.28±0.58）年，臨床癥狀及體征平均積分：咳嗽（3.95±0.57）分、喘息（4.23±0.62）分、呼吸困難（3.63±0.52）分、哮鳴音（4.22±0.54）分;觀察組患兒中男18例，女16例，平均年齡（6.87±1.70）歲，平均病程（2.31±0.57）年，臨床癥狀及體征平均積分：咳嗽（3.92±0.56）分、喘息（4.19±0.60）分、呼吸困難（3.59±0.50）分、哮鳴音（4.27±0.56）分。2組患兒年齡、性別、病程、癥狀體征積分比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。該方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準實施，批件號：2017（倫）審第6號。

1.2?診斷標準?西醫(yī)診斷標準按照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》[3]標準診斷：根據(jù)患兒吸道癥狀（喘息、咳嗽、氣促、胸悶，常夜間發(fā)作）、體征（哮鳴音），上述癥狀及體征采用抗哮喘治療有效，經(jīng)肺功能檢查確診有可變呼氣氣流受限，排除其他導致上述癥狀及體征的疾病。符合西醫(yī)診斷標準后，由資深中醫(yī)師參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》[4]進行診斷并辨證為外寒內(nèi)熱證型。診斷標準：有噴嚏、咳嗽等發(fā)作征兆，好夜間發(fā)作，呼吸困難，喉間有哮鳴，咯痰不利，情緒煩躁不安;能查明誘因如氣候變化、接觸過敏物質(zhì)，可有家族過敏史;聽診心肺有哮鳴音，呼氣延長，或聞及濕啰音，心率增快。外寒內(nèi)熱證型：患兒氣急喘促或（和）咳嗽或（和）痰鳴為主癥;次癥：噴嚏、鼻塞流涕;惡寒發(fā)熱、咯痰粘稠且黃;口渴;大便秘結(jié)，尿黃等具備一項主癥和一項次癥即可為外寒內(nèi)熱證型。

1.3?納入標準?1）符合西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷分型標準者;2）年齡4～14歲;3）入組前1個月未采用其他藥物或物理手段治療;4）病史資料保存完整;5）為輕中度哮喘;6）患兒和（或）家屬了解參加此項研究利弊，并簽署知情同意書。

1.4?排除標準?1）其他疾病導致的類哮喘癥狀及體征者如肺結(jié)核、毛細支氣管炎、心源性哮喘等;2）合并心血管、腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者;3）家長不信任中醫(yī)藥者或患兒對方案使用藥物過敏者;4）研究者認為不適合納入者[5]。

1.5?脫落與剔除標準?1）因患兒原因未完成治療療程或隨訪資料收集不完整者;2）依從性差，無法判斷療效者;3）發(fā)生嚴重不良事件或出現(xiàn)異常生理變化者。

1.6?治療方法

2組患者均予以常規(guī)氧療、平喘藥、抗過敏、抗感染藥物及平衡水電解質(zhì)治療。采用異丙托溴銨溶液（Laboratoire Unither，法國，國藥準字H20150158）250 μg/次及丙酸倍氯米松混懸液（Chiesi Farmaceutici S.p.A.，國藥準字H20130214）0.05 mg/次混合進行霧化吸入治療，每次霧化吸入15 min，3次/d。觀察組患兒再予以大青龍湯加減治療。大青龍湯組方：麻黃、甘草各6 g，桂枝、北杏、大棗各9 g，石膏20 g，生姜15 g。加水煎煮至200 mL，早晚溫服。本方案所用中藥材由本院中藥房提供。2組患兒均連續(xù)治療10 d。

1.7?觀察指標

統(tǒng)計2組患兒治療前、后臨床癥狀體征（咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音）積分、血清lgE、lL-4、TNF-α及Th17/Treg細胞因子（Treg、Th17、Th17/Treg細胞）變化，組內(nèi)行治療前后變化比較，組間行治療后比較。治療后評估2組患者臨床療效并比較總有效率。收集2組患兒治療期間藥物不良反應并比較。

1.7.1?哮喘臨床癥狀及體征積分標準?患兒治療前后由同一位資深中醫(yī)師，參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]中對哮喘臨床癥狀及體征分級嚴重程度標準對患兒的喘息、咳嗽、呼吸困難、哮鳴音進行輕、中、重度分級，并分別賦分2、4、6分。

1.7.2?血清lgE、lL-4、TNF-α檢測?2組患兒治療前后采集外周靜脈血，離心得上層清液，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清中l(wèi)gE、lL-4、TNF-α水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書檢測操作。

1.7.3?Th17/Treg細胞因子檢測?2組患兒治療前后采集外周靜脈血，離心得上層清液，采用流式細胞儀檢測血清中Th17/Treg細胞百分比，試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒說明書檢測操作。

1.8?療效判斷標準?參照《中醫(yī)病癥診斷療效標準》制定患兒療效標準，治愈：患兒治療后，哮喘臨床癥狀及體征消失。好轉(zhuǎn)：患兒治療后，臨床癥狀及體征有所減輕，聽診偶聞及哮鳴音。未愈：治療后不符合上述判斷標準者?？傆行?治愈率+好轉(zhuǎn)率。

1.9?統(tǒng)計學方法?采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析并用Graphpad軟件進行統(tǒng)計分析作圖，計量資料用均數(shù)±標準差進行表示，本研究所有數(shù)據(jù)均符合正態(tài)分布，用t檢驗進行。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2?結(jié)果

2.1?2組患兒治療后臨床總療效率比較?治療10 d后，觀察組臨床總有效率高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2?2組患兒治療前后哮喘癥狀及體征積分比較?治療10 d后2組患兒咳嗽、喘息、呼吸困難、哮鳴音均較治療前下降，且觀察組患兒積分低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3?2組患兒治療前后免疫功能指標比較?對照組患兒治療前血清lgE、lL-4、TNF-α分別為：（635.46±67.82）IU/mL、（36.54±5.04）pg/mL、（97.11±9.32）ng/L，治療后分別為：（563.67±57.46）IU/mL、（26.17±3.27）pg/mL、（52.56±5.27）ng/L，研究治療前血清lgE、lL-4、TNF-α分別為：（635.48±67.84）IU/mL、（36.47±5.06）pg/mL、（96.93±9.34）ng/L，治療后分別為：（462.34±52.32）IU/mL、（20.32±2.47）pg/mL、（40.89±4.73）ng/L，2組患兒治療10 d后血清血清lgE、lL-4、TNF-α均較治療前下降，且觀察組低于對照組（P<0.05）。見圖1～3。

2.4?2組患兒治療前后Th17、Th17/Treg細胞因子比較?對照組患兒治療前Th17、Treg、Th17/Treg分別為：（4.46±0.82）%、（2.34±0.78）%、（1.92±0.22），治療后分別為：（2.67±0.46）%、（3.15±0.56）%、（0.85±0.16），研究治療前Th17、Treg、Th17/Treg分別為：（4.48±0.84）%、（2.36±0.80）%、（1.90±0.24），治療后分別為：（1.64±0.32）%、（3.82±0.47）%、（0.43±0.12），2組患兒治療10 d后Th17、Th17/Treg均較治療前下降，且觀察組低于對照組，Treg均較治療前升高，且研究高于對照組（P<0.05）。見圖4～圖6。

2.5?2組患兒藥物不良反應比較?2組患兒治療期間均未收集到嚴重藥物不良反應，一般不良反應率比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3?討論

目前臨床對哮喘的發(fā)病機制尚未完全明確。但免疫系統(tǒng)及氣道功能障礙目前已證實與小兒哮喘發(fā)病密切相關。雖然我國藥物研發(fā)及醫(yī)療設備的發(fā)展呈高速增長之勢，臨床治療小兒哮喘的藥物及手段也日漸豐富，但小兒由于自控能力差，配合醫(yī)療意識差，尤其是療效較為確切的噴霧制劑的遵醫(yī)用藥依從性差，大大影響了治療的效果[7-8]。

哮喘病理生理機制復雜，現(xiàn)在較為明確的機制是免疫狀態(tài)的改變是哮喘發(fā)作的病因機制之一[9]。T淋巴細胞介導的細胞免疫被證實在支氣管哮喘疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用[10]。機體內(nèi)將輔助性T細胞分為Th1和Th2 2種亞型。這2種亞型分別介導不同的細胞因子的分泌，Th1介導IFN-γ細胞因子的分泌，Th2介導IL-4細胞因子的分泌。而IL-4能夠誘導IL-8、IL-1及血小板活化因子的分泌和釋放，這些細胞因子增強了炎性細胞對氣道的浸潤作用，導致氣道組織受損，氣道上的巨噬細胞受到刺激后分泌大量的TNF-α，加重了氣道的高反應性，導致哮喘發(fā)作[11]。IgE作為常見抗體，正常情況下在血清中含量極少，若其升高則反映機體出現(xiàn)了過敏反應。血清TNF-α、IgE、IL-4水平可在一定程度上反應哮喘的發(fā)病狀況[12-13]。哮喘的發(fā)生還與Th17/Treg失衡關系密切。被臨床認為是哮喘的重要發(fā)病機制之一。Th17介導IL-17炎性因子的分泌，而IL-17為前炎性反應因子，其在哮喘發(fā)作中發(fā)揮重要作用。IL-17mRNA表達水平與氣道的高反應性呈正比。Treg可介導IL-10的合成與分泌，其具有抑制嗜酸性及嗜堿性粒細胞與肥大細胞致炎作用，若體內(nèi)Treg細胞數(shù)量降低則提示其抑制炎性反應的作用下降。故本方案將Th17/Treg的平衡關系也作為哮喘患兒治療的指示標志之一[14-15]。

中醫(yī)藥在治療哮喘方面積累了豐富的理論和實踐經(jīng)驗。大青龍湯作為中藥方劑在兒科呼吸道疾病臨床應用中被較為廣泛地應用，方中重用的麻黃為君藥，以其發(fā)汗解表之功效，祛除患兒外表之寒，石膏清內(nèi)熱除煩躁，倍甘草加生姜、大棗和中氣，調(diào)營衛(wèi)[16]。諸藥合用，外可解風寒郁閉，內(nèi)可清熱除煩。在古典醫(yī)籍中大青龍湯應用廣泛，獲得了豐富的臨床應用經(jīng)驗[17]。《尚論篇》認為大青龍湯的解肌兼發(fā)汗，取自青龍升而云興，云興而雨降之形象，用之可達郁熱頓除，煩躁乃解的功效[18]?！秱揭怼分性u價大青龍湯為“此麻黃湯之劇者，故加味以治之也”[19]。解析其治療喘病，認為“喘者是寒郁其氣，升降不得自如”，治療以石膏降噪杏仁降氣，但慮及石膏性沉大寒，恐內(nèi)熱除但表寒不解，而形成為引賊破家之局面，故引入麻黃增強發(fā)表之力，倍甘草和中，加用姜、棗調(diào)和營衛(wèi)，其達到表里雙解、風熱兩除的效果，非大青龍湯之不及也[20]。

本研究采用大青龍湯治療小兒哮喘，結(jié)果顯示，較之于單純采用西藥治療，其在緩解患兒臨床癥狀及體征，提升臨床療效，降低炎性反應及患兒過敏狀態(tài)，提升Th17/Treg細胞固有平衡方面優(yōu)勢明顯，且并未增加藥物不良反應，說明大青龍湯治療小兒哮喘具有一定的優(yōu)勢。

綜上所述，大青龍湯可有效提升外寒內(nèi)熱證型小兒哮喘臨床療效，其機制可能為改善了患兒免疫失衡狀態(tài)，從而促進炎性反應狀態(tài)的恢復，達到治療哮喘的目的。

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（2019-05-31收稿?責任編輯：蒼寧）