楊衛(wèi)廷 蔣艷艷 黃東雅 任傳成 鮑藝文 王毅

重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)是神經(jīng)-肌肉接頭處突觸后膜乙酰膽堿受體(AChR)受損引起乙酰膽堿傳遞功能障礙的自身免疫病[1]。AChR不僅存在于周圍神經(jīng)系統(tǒng)，還存在于中樞部位[2-3]，這些中樞部位參與特異性與非特異性認(rèn)知功能。中樞膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)、記憶、注意、執(zhí)行、語(yǔ)言等認(rèn)知功能密切相關(guān)。阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)、帕金森病(Parkinson disease，PD)、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy，PSP)等神經(jīng)退行性疾病患者的AChR減少[4-6]。AD、PSP患者存在不同程度的認(rèn)知功能損害，近60%的MG患者自述存在認(rèn)知功能減退[7]。李柱一等[8-9]團(tuán)隊(duì)通過(guò)從MG患者血中提取的AChR抗體注入鼠腦室系統(tǒng)建立MG中樞損害的動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，該抗體可導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能系統(tǒng)損害。針對(duì)AChR基因結(jié)構(gòu)的研究發(fā)現(xiàn)，中樞及外周N型AChRα亞基多肽鏈同源性達(dá)90%，提示二者可能發(fā)生交叉免疫反應(yīng)[10]。本研究通過(guò)采用臨床量表評(píng)估MG患者的認(rèn)知功能損害程度、認(rèn)知疲勞和軀體疲勞，旨在探討MG患者中樞認(rèn)知損害的機(jī)制。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集2011年1月至2015年2月在復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診就診的Ⅱa型MG患者28例，男9例，女19例，年齡(34.21±11.62)歲，受教育年限為(11.04±3.19)年，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)評(píng)分為(28.21±1.26)分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分為(2.18±1.72)分。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲，性別不限；(2)受教育程度為初中及以上；(3)右利手；(4)符合《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》第3版MG診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，且按Osserman分型為Ⅱa型。(5)MMSE評(píng)分≥24分；(6)臨床分型及定量評(píng)分(the quantitative myasthenia gravis，QMG)評(píng)分<20分[12]；(7)認(rèn)知檢查時(shí)間為上午；(8)患者自愿參與，且配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)曾有認(rèn)知功能下降；聽(tīng)力或視力異常；有心力衰竭或肺衰竭等嚴(yán)重疾??；有頭部外傷史、藥物濫用史、酗酒史等；精神疾病。(2)甲狀腺功能異常；血維生素B12、葉酸異常；梅毒實(shí)驗(yàn)、人類免疫缺陷病毒陽(yáng)性。(3)頭顱 MRI檢查顯示顱腦結(jié)構(gòu)異常。(4)MMSE<24分或QMG>20分；余神經(jīng)系統(tǒng)疾病及影響認(rèn)知的系統(tǒng)疾病?；颊呷虢M前病情平穩(wěn)，其中24例服用潑尼松(最大劑量10 mg/d)，10例合并服用溴吡斯的明(最大劑量180 mg/d)，4例服用硫唑嘌呤(50 mg/d)。另選取同期患者家屬32名為對(duì)照組，其中男15名，女17名，年齡(39.91±11.97)歲，受教育年限為(12.56±2.79)歲，MMSE為(28.75±1.16)分，HAMD為(1.93±1.56)分。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡、受教育程度、MMSE評(píng)分等與病例組具有可比性。(2)無(wú)影響本研究的軀體疾病且神經(jīng)系統(tǒng)病史；無(wú)明顯焦慮抑郁。排除標(biāo)準(zhǔn)同病例組標(biāo)準(zhǔn)?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1資料收集：收集入組者年齡、性別等一般資料及神經(jīng)心理量表評(píng)估等資料。相關(guān)量表均由專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生進(jìn)行，且對(duì)納入者進(jìn)行一對(duì)一的指導(dǎo)。

1.2.2神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)：

(1)記憶功能：1)聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(AVLT)[13]包含了對(duì)記憶的存儲(chǔ)、提取過(guò)程的檢驗(yàn)，對(duì)AD等癡呆疾病的診斷具有廣泛應(yīng)用[14]，其涵蓋即刻記憶(AVLT-1、AVLT-2、AVLT-3)、短延遲回憶(AVLT-4)、長(zhǎng)延遲回憶(AVLT-5)、線索回憶(AVLT-6)；2)Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測(cè)驗(yàn)(CFT)[15]廣泛用于AD等癡呆疾病的臨床診斷[16]；3)視覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)(VVLT)包括即刻記憶(VVLT-1、VVLT-2、VVLT-3)、短延遲回憶(VVLT-4)、長(zhǎng)延遲回憶(VVLT-5)、線索回憶(VVLT-6)；4)視覺(jué)空間記憶涉及研究對(duì)象在看詞過(guò)程中的眼球運(yùn)動(dòng)和掃描過(guò)程，由于Ⅱa型MG患者在認(rèn)知測(cè)試中會(huì)涉及眼球運(yùn)動(dòng)等外周以及中樞系統(tǒng)認(rèn)知損害的影響，故采用此量表。

(2)執(zhí)行功能：連線測(cè)驗(yàn)(trail making test，TMT)是Halstead-Reitan神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)的一部分。

(3)空間功能：采用CFT檢測(cè)。

(4)語(yǔ)言功能：1)言語(yǔ)流暢性測(cè)驗(yàn)(VFT)；2)郭氏修訂的中文版Boston命名測(cè)驗(yàn)(Boston naming test，BNT)[17]，與Kaplan編制的BNT相關(guān)性較高，得分與研究對(duì)象的教育程度有一定關(guān)系，常用于AD和輕度認(rèn)知障礙的區(qū)分鑒別。

(5)注意功能：符號(hào)數(shù)字轉(zhuǎn)換測(cè)驗(yàn)(symbol digit modalities test，SDMT)，該表具有經(jīng)濟(jì)、快速、準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)，敏感性較高[18]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組記憶功能比較

2.1.1聽(tīng)覺(jué)記憶：與對(duì)照組比較，MG組AVLT-4、AVLT-5、AVLT-6學(xué)習(xí)記憶詞語(yǔ)數(shù)目降低(P<0.05)，而AVLT-1、AVLT-2、AVLT-3有降低趨勢(shì)，但兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.1.2視覺(jué)記憶：MG組視覺(jué)記憶VVLT-2、VVLT-6記憶次數(shù)低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.1.3視覺(jué)空間記憶：MG組在視覺(jué)空間記憶的第二、三次即刻回憶(N2、N3)得分低于對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.2 執(zhí)行功能MG組TMT-1b抬筆次數(shù)、TMT-2b 1 min到達(dá)數(shù)、語(yǔ)義相似性得分低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.3 空間功能檢測(cè)CFT檢測(cè)顯示MG組回憶得分低于對(duì)照組(P<0.05)，臨摹分?jǐn)?shù)和計(jì)時(shí)表現(xiàn)有降低趨勢(shì)但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

2.4 語(yǔ)言功能VFT檢測(cè)顯示MG組在言語(yǔ)流暢性方面差于對(duì)照組，具體結(jié)果見(jiàn)表6。MG組和對(duì)照組間BNT得分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(23.54±3.8比24.84±2.23；t=1.598，P=0.117)。

2.5 注意力SDMT測(cè)驗(yàn)結(jié)果顯示，MG組正確數(shù)低于對(duì)照組(P<0.01)，而錯(cuò)誤數(shù)、跳格數(shù)得分雖有降低趨勢(shì)但與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表7。

表1 兩組AVLT測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較

表2 兩組VVLT測(cè)驗(yàn)結(jié)果比較

表3 兩組視覺(jué)空間記憶比較

表4 兩組TMT和語(yǔ)義相似性執(zhí)行功能測(cè)試評(píng)分比較

表5 兩組空間功能CFT檢測(cè)結(jié)果比較

表6 兩組VFT檢測(cè)言語(yǔ)功能結(jié)果比較

表7 兩組SDMT檢測(cè)結(jié)果比較

3 討論

研究發(fā)現(xiàn)，MG患者中樞膽堿能缺陷可導(dǎo)致各種記憶功能受損，且經(jīng)相關(guān)治療后其記憶或注意力總體表現(xiàn)無(wú)改善，表明MG患者可能存在不可逆的中樞認(rèn)知功能損害[19]。本研究結(jié)果亦顯示MG患者存在多種記憶功能損害，MG組視覺(jué)記憶(VVLT-2、VVLT-6)得分低于對(duì)照組，提示MG患者視覺(jué)學(xué)習(xí)能力和視覺(jué)線索回憶有一定損害。視覺(jué)空間記憶測(cè)試較簡(jiǎn)單視覺(jué)詞語(yǔ)測(cè)試的難度有所提升，本研究結(jié)果顯示MG組視覺(jué)空間記憶(第二、三次即刻回憶)得分低于對(duì)照組，提示視覺(jué)空間記憶存在損害。由于視覺(jué)記憶和視覺(jué)空間記憶測(cè)試均不能排除外周因素的參與，而聽(tīng)覺(jué)記憶不涉及眼球的運(yùn)動(dòng)，也不涉及骨骼肌的收縮，同時(shí)不涉及空間位置等外周因素，因此聽(tīng)覺(jué)記憶功能檢測(cè)可從中樞認(rèn)知的角度較為直接地反映認(rèn)知功能水平。本研究病例組的聽(tīng)覺(jué)記憶(AVLT-4、AVLT-5、AVLT-6)得分低于對(duì)照組，表明MG患者可能存在中樞記憶功能受損情況。有研究[20]認(rèn)為MG患者注意力比其他認(rèn)知領(lǐng)域受到的影響更大，而作者團(tuán)隊(duì)前期研究[21]提示MG患者在研究注意力過(guò)程中低難度信息處理速度測(cè)驗(yàn)中未表現(xiàn)出明顯異常，而本研究通過(guò)采用更復(fù)雜、負(fù)荷量更大、難度更高的SDMT量表篩查注意力功能時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)病例組正確數(shù)目低于對(duì)照組，提示MG患者可能僅存在部分注意力的高級(jí)轉(zhuǎn)換能力方面受累。

作者團(tuán)隊(duì)前期研究[21]通過(guò)執(zhí)行功能與疲勞相關(guān)分析顯示，MG患者執(zhí)行功能中的Trails 1b抬筆次數(shù)與軀體疲勞相關(guān)。本研究通過(guò)消除測(cè)驗(yàn)順序引起的疲勞及測(cè)驗(yàn)中產(chǎn)生的軀體疲勞對(duì)測(cè)驗(yàn)結(jié)果可能產(chǎn)生的影響發(fā)現(xiàn)，MG患者依然存在執(zhí)行功能下降，提示MG患者在信息處理速度的初期存在障礙，但在整體信息處理速度方面與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明MG患者在后期處理速度方面可能有代償機(jī)制；病例組的語(yǔ)義相似性表現(xiàn)與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示MG患者有抽象概括能力障礙，存在高級(jí)膽堿能功能損傷的可能。綜上所述，病例組在信息處理速度和準(zhǔn)確度、抽象概括能力以及抑制干擾能力和推理轉(zhuǎn)換能力上存在一定程度的認(rèn)知損害。

近期有研究[22]采用簡(jiǎn)易視覺(jué)空間記憶測(cè)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MG患者僅存在視覺(jué)記憶障礙。而本研究采用CFT量表檢測(cè)空間功能發(fā)現(xiàn)CFT回憶得分低于對(duì)照組，提示在難度較低時(shí)空間認(rèn)知功能表現(xiàn)無(wú)明顯下降，難度增高時(shí)空間回憶認(rèn)知功能方面則出現(xiàn)明顯的記憶功能下降，這可能與頂葉結(jié)構(gòu)相關(guān)。

Sitek等[23]研究顯示，MG患者經(jīng)語(yǔ)言測(cè)試未顯示出疲勞效應(yīng)，認(rèn)為某些認(rèn)知表現(xiàn)受損應(yīng)解釋為受肌肉疲勞的影響，而非中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與。這與本研究結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示病例組言語(yǔ)流暢性得分低于對(duì)照組，提示MG患者存在言語(yǔ)功能下降。在1 min說(shuō)動(dòng)物名稱以及以“高”組詞測(cè)試中發(fā)現(xiàn)，依據(jù)受試時(shí)間、受試內(nèi)容而產(chǎn)生測(cè)試結(jié)果的波動(dòng)，其中在1～15 s中病例組表現(xiàn)較差，隨時(shí)間延長(zhǎng)(31～45 s)病例組和對(duì)照組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是被測(cè)試者的思維轉(zhuǎn)換相對(duì)疲乏時(shí)間；隨時(shí)間繼續(xù)延長(zhǎng)(46～60 s)，病例組再次出現(xiàn)較差表現(xiàn)，這可能與對(duì)照組在這段時(shí)間能夠積極調(diào)動(dòng)與環(huán)境或生活相關(guān)的事件而使其思維轉(zhuǎn)換表現(xiàn)較好而病例組未進(jìn)行相關(guān)的調(diào)動(dòng)有關(guān)，此外，在此時(shí)間點(diǎn)，病例組以“水”組詞的具體形象詞語(yǔ)檢測(cè)得分與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而以“高”組詞的能力下降，提示MG患者的此種表現(xiàn)反映的是多腦區(qū)功能整合路徑存在障礙。

綜上所述，MG患者在不同的認(rèn)知領(lǐng)域存在不同程度的認(rèn)知損害，在同一層面的認(rèn)知功能測(cè)驗(yàn)中，MG患者表現(xiàn)隨測(cè)試難度的變化表現(xiàn)出一定的差異性，難度較低時(shí)測(cè)試不容易發(fā)現(xiàn)MG認(rèn)知損害，難度增加后MG患者表現(xiàn)逐漸變差，其中可能也有一定的代償機(jī)制參與。