王超(江蘇省醫(yī)藥設計院有限公司，江蘇 無錫 214064)

0 引言

在工業(yè)生產(chǎn)中，發(fā)酵是利用微生物的機能獲得工業(yè)產(chǎn)品的泛稱，通過微生物的培養(yǎng)，使某種特定的代謝產(chǎn)物得以大量積累，如各種維生素發(fā)酵、氨基酸發(fā)酵、酶制劑發(fā)酵、有機酸發(fā)酵、核酸發(fā)酵以及抗生素發(fā)酵等[1]。

氨基酸生產(chǎn)方法有水解提取法、化學合成法、微生物發(fā)酵法以及酶轉化法等。微生物發(fā)酵法生產(chǎn)氨基酸的基本過程包括培養(yǎng)基配制與滅菌處理，菌種誘變與選育，菌種培養(yǎng)、滅菌及接種發(fā)酵，產(chǎn)品提取及分離純化等步驟[2]。

本次工程設計內(nèi)容為某氨基酸發(fā)酵裝置的工藝設計，配合使用微生物發(fā)酵與酶轉化法進行生產(chǎn)，對pH值與溫度的精準調(diào)節(jié)，是能否獲得目標產(chǎn)物的關鍵環(huán)節(jié)。該裝置涉及2臺主要生產(chǎn)設備，分別為2000L的發(fā)酵罐與5000L的轉化罐。依據(jù)建設方要求，該生產(chǎn)裝置能滿足至少2個氨基酸品種的生產(chǎn)過程；本次工程裝置的稀氨水進料方式的自控過程具有一定的實用性與可操作性；另外，發(fā)酵過程中涉及多種冷卻與加熱介質(zhì)，如何進行精確控制與調(diào)節(jié)，本次工程的處理方式具有借鑒意義。

隨著我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，多品種、多規(guī)模的發(fā)酵裝置正成為常規(guī)的生產(chǎn)模式，要求使用的生產(chǎn)裝置靈活機動，可滿足多種產(chǎn)品的生產(chǎn)需求。故通過本文的詳細介紹，可供類似的發(fā)酵生產(chǎn)裝置的設計過程提供參考。

1 裝置主要生產(chǎn)設備簡介

1.1 裝置主要生產(chǎn)設備參數(shù)

本次工程裝置所涉及的各生產(chǎn)設備選型以生產(chǎn)性能穩(wěn)定實用、安全可靠為原則，著重注意消聲、減震；各種物料轉運過程均采用隔膜泵輸送或壓縮空氣壓料，結構簡單，便于清洗，主要設備參數(shù)與說明，見表1。

表1 主要生產(chǎn)設備參數(shù)與說明

1.2 裝置主要生產(chǎn)設備說明

本次工程裝置主要為氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)裝置，依據(jù)現(xiàn)行GB 50457《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范》的要求[3]，所有的主要生產(chǎn)設備均選用304不銹鋼，其中氨水罐、補料罐、發(fā)酵罐、轉化罐及以其相連的管路、閥門等均可在線清洗、在線滅菌，滿足發(fā)酵生產(chǎn)的要求。依據(jù)現(xiàn)行GB 50016《建筑設計防火規(guī)范》的要求[4]，本裝置所在區(qū)域確定為丙類生產(chǎn)區(qū)域，涉及的氨水濃度＜10%。

2 工藝流程與裝置平面設計

2.1 工藝流程簡述

依據(jù)建設方的使用要求，在該套生產(chǎn)裝置上能同時發(fā)酵生產(chǎn)A、B兩個氨基酸品種，2000L發(fā)酵罐與5000L轉化罐的功能可相互轉換。

生產(chǎn)A品種使用的稀氨水由氨水輸送隔膜泵送至V101氨水罐；培養(yǎng)基通過手孔直接加入V102補料罐。R103的發(fā)酵液通過壓縮空氣送至V104洗酶罐，經(jīng)F106超濾設備后，進入R107轉化罐，完成轉化過程后，料液去后續(xù)生產(chǎn)過程。

生產(chǎn)B品種使用的稀氨水、培養(yǎng)基的加料與A相同。R107作為發(fā)酵罐使用，發(fā)酵液經(jīng)洗酶、超濾后去R103完成轉化過程，料液去后續(xù)生產(chǎn)過程。

2.2 裝置平面布置與管路設計

本次工程的裝置位于原有車間的二層，層高為6m，為兼顧設備操作與管道布置的便利性，在車間內(nèi)局部設置了2.75m高的鋼平臺；同時充分利用空間，在鋼平臺上設置操作室與控制室，鋼平臺下設置人員更衣、工器具清洗、物料存放等功能間，滿足2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求[5]。

詳細裝置平面布置見圖1，工藝設備平面布置圖。

圖1 工藝設備平面布置圖

本次工程裝置涉及的各公用工程管路水平布置于鋼平臺下0.5m處，物料管線布置位于公用工程管路與鋼平臺之間，鋼平臺上僅留必須的連接管路與閥門。經(jīng)此種布置方式，管路布置整潔美觀且易于檢維修。因2000L發(fā)酵罐與5000L轉化罐的功能可相互轉換，故兩個設備的公用工程管路系統(tǒng)完全按照發(fā)酵罐的標準進行配置，不銹鋼管路相互連接，通過壓縮空氣進行轉料。

3 自控設計說明

3.1 稀氨水進料方式的自控過程設計說明

在氨基酸發(fā)酵生產(chǎn)過程中需要使用稀氨水調(diào)節(jié)發(fā)酵液的pH值。

傳統(tǒng)方式為設置氨水高位罐，將罐底出料閥門與發(fā)酵罐的pH監(jiān)測儀表聯(lián)鎖，當pH值降低至設定的數(shù)值，打開出料閥門，調(diào)節(jié)發(fā)酵液pH值；當pH值升高至設定數(shù)值時，關閉出料閥門。此種方式被廣泛采用，實際生產(chǎn)過程中，被調(diào)節(jié)的pH值存在著滯后，往往需要反復調(diào)節(jié)或手工調(diào)節(jié)，影響生產(chǎn)過程，最終可能導致產(chǎn)品收率下降。

本裝置所生產(chǎn)的氨基酸品種A、B生產(chǎn)工藝均較為成熟，pH值的調(diào)節(jié)是生產(chǎn)過程中的重要環(huán)節(jié)。經(jīng)與建設方討論、溝通，采用下述方法對pH值進行分計量、定量調(diào)節(jié)：

(1)發(fā)酵罐上稀氨水進料的調(diào)節(jié)閥后設置轉子流量計，同時將該進料調(diào)節(jié)閥與發(fā)酵罐的pH值監(jiān)測儀表聯(lián)鎖，通過設定的pH值調(diào)節(jié)閥門開啟度大小。

(2)稀氨水通過隔膜泵經(jīng)過濾器后，接至氨水進料閥，在隔膜泵出口設置壓力表，并與壓縮空氣(用于啟動隔膜閥)進氣閥聯(lián)鎖。

(3)生產(chǎn)過程中，pH值降低，進料調(diào)節(jié)閥開啟，稀氨水進入發(fā)酵罐中，導致管路內(nèi)壓力降低，壓力＜0.6MPa，隔膜泵啟動，將稀氨水泵入發(fā)酵罐中；當pH值升至定值時，進料調(diào)節(jié)閥關閉，導致管路內(nèi)壓力升高，壓力≥0.6MPa，壓縮空氣進氣閥關閉，隔膜泵停泵。

上述過程與傳統(tǒng)方式相比，通過增加自動控制氨水輸送隔膜泵的啟停，實現(xiàn)了pH值的精確調(diào)節(jié)，可以滿足實際生產(chǎn)的需求，該方式可為設計類似的生產(chǎn)裝置時提供參考。

3.2 循環(huán)水系統(tǒng)的自控過程設計說明

本裝置需要生產(chǎn)氨基酸品種A、B，R103與R107設備可互換使用，故涉及到上述2個設備的夾套中需要配置不同溫度的介質(zhì)，且隨著發(fā)酵生產(chǎn)的進行，溫度需要進行微調(diào)。鑒于此生產(chǎn)工況，設計2000L循環(huán)水系統(tǒng)一套，儲水罐上配置蒸汽加熱，同時在循環(huán)回水管路上配置板式換熱器一臺，介質(zhì)為5℃冷卻水。罐體上的溫度計與蒸汽調(diào)節(jié)閥與冷卻水回水閥聯(lián)鎖。通過監(jiān)測循環(huán)水的溫度，調(diào)節(jié)蒸汽量、冷卻水量；同時在P110循環(huán)水輸送泵出口處設計DN20的旁通管路返回儲水罐，以確保儲水罐內(nèi)溫度均勻，以滿足發(fā)酵生產(chǎn)上對溫度調(diào)節(jié)的嚴苛需求。

該設計說明見圖2，循環(huán)水系統(tǒng)與自控過程示意圖。

圖2 循環(huán)水系統(tǒng)與自控過程示意圖

3.3 其它設備的自控過程設計說明

本次裝置的R103與R107同時發(fā)酵罐與轉化罐，互換使用，各設備的夾套中除配置3.2節(jié)中的循環(huán)水外，還配置自來水管路，在不同生產(chǎn)階段調(diào)節(jié)罐體溫度。將罐體溫度與夾套底部的進水調(diào)節(jié)閥聯(lián)鎖；同時進入夾套的自來水閥門與循環(huán)水閥門設置開關閥(手動控制)，該開關閥后串聯(lián)截止閥用于調(diào)節(jié)閥門開度(手動控制)。通過上述二級閥門的調(diào)控，達到更加精確控制發(fā)酵生產(chǎn)過程溫度的目的，利于生產(chǎn)準確、順利進行。

4 結語

根據(jù)我國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當前的發(fā)展趨勢，滿足多品種、多規(guī)格的發(fā)酵裝置正成為主流的生產(chǎn)裝置。本文分析了某氨基酸發(fā)酵裝置的設備選型、平面與管路布置和生產(chǎn)自控過程(涉及稀氨水進料方式的自控過程、循環(huán)水系統(tǒng)的自控過程以及其它設備的自控過程(主要為調(diào)節(jié)罐體溫度))；上述的自控過程已在該項目的生產(chǎn)過程中得以順利實施。通過全文的分析與介紹，以上各種自控方式可供類似的多品種發(fā)酵裝置的設計提供參考。