顏歆, 潘華, 彭宏偉

乳腺癌是女性最常見的腫瘤類型,已成為威脅我國婦女健康的主要惡性腫瘤之一[1-3]。手術(shù)是大多數(shù)乳腺癌的主要治療方法?；颊叩臓I養(yǎng)和免疫狀況會(huì)影響與腫瘤相關(guān)的術(shù)后結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn),根據(jù)血清生物標(biāo)志物計(jì)算的各種術(shù)前預(yù)后指標(biāo)與癌癥預(yù)后相關(guān)[4-5]。有效且易于檢測的血清指標(biāo)將有助于提高惡性腫瘤的臨床管理水平。Onodera等[6]指出,基于血清白蛋白濃度和總淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算的預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index,PNI)是術(shù)后預(yù)后的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn),PNI是一些惡性腫瘤患者的術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[7]。然而國內(nèi)尚未有PNI與乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后的相關(guān)性研究報(bào)道。傾向評分匹配(propensity score matching,PSM)是一種類似事后隨機(jī)化的方法,可以校正混雜,有效地平衡多個(gè)混雜因素并更準(zhǔn)確地評估組間的影響[8]。本研究采用PSM方法,通過PNI評估乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后以及與臨床病理的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2009年1月至2014年8月在溧陽市人民醫(yī)院住院并接受改良根治術(shù)治療的乳腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn):病理學(xué)診斷明確;具有乳腺癌改良根治術(shù)適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn):術(shù)前接受抗癌治療以及合并其他惡性腫瘤者。共有173例患者納入本研究,年齡25～63歲,平均年齡(44.3±8.7)歲。146例患者處于TNM分期Ⅰ、Ⅱ期,27例患者處于Ⅲ期;34例患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有研究對象在參與本研究前均已簽署知情同意書。

1.2 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)的計(jì)算 術(shù)前1周內(nèi)采集患者血標(biāo)本進(jìn)行檢測。PNI值根據(jù)如下公式計(jì)算:PNI=血清白蛋白值(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)(×109/L)。PNI≥45被認(rèn)為營養(yǎng)狀況較好,PNI<45被認(rèn)為營養(yǎng)狀況較差。

1.3 傾向評分匹配過程 使用logistic回歸模型計(jì)算傾向評分值。選用最鄰近匹配法進(jìn)行傾向評分匹配,匹配比例為1∶1,卡鉗值(傾向評分匹配前人為設(shè)定的觀察組與對照組個(gè)體傾向匹配間允許的最大誤差值)為0.02。匹配完成后觀察組和對照組各有63例進(jìn)入模型。本研究的匹配變量有年齡、更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、輔助化療和輔助放療。

1.4 隨訪 采用電話隨訪、門診隨訪與家庭隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪,隨訪截止日期為2019年8月。總體生存時(shí)間(overall survival,OS)定義為手術(shù)日期至死亡日期或隨訪截止日期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用R 3.2.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)數(shù)資料用率表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。匹配精度設(shè)置為0.10。采用Kaplan-Meier并Log-rank檢驗(yàn)比較PNI對乳腺癌患者術(shù)后總體生存時(shí)間的影響。采用多因素COX回歸模型分析影響乳腺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立影響因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象一般特征 傾向評分匹配前數(shù)據(jù)顯示,PNI與乳腺癌患者的年齡、是否接受輔助化療和輔助放療無關(guān)(P>0.05),與更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),PNI≥45組絕經(jīng)后、TNMⅢ期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的比例均低于PNI<45組(P<0.05)。傾向評分匹配之后,兩組各有63例完成匹配進(jìn)入模型,以上差異分布均衡(均P>0.05),見表1。

表1 PNI與乳腺癌患者臨床病理特征相關(guān)性[例(%)]

2.2 PNI對乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后影響的多因素分析 將表1變量納入多因素COX回歸模型,結(jié)果顯示絕經(jīng)后、TNM Ⅲ期、PNI<45是影響乳腺癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,見表2。

表2 乳腺癌患者傾向評分匹配隊(duì)列預(yù)后相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素的多因素COX回歸分析(n=126)

2.3 PNI對乳腺癌患者術(shù)后預(yù)后的影響 傾向評分匹配隊(duì)列的Kaplan-Meier分析得到相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論。PNI<45乳腺癌患者的中位生存期為43個(gè)月,PNI≥45乳腺癌患者的中位生存期為50個(gè)月。PNI≥45與PNI<45組患者的1、3、5年總體生存率分別為92.1%、74.3%、53.8%和85.3%、58.4%、26.9%(P=0.003)，見圖1。

圖1 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)對乳腺癌患者總體生存的影響

3 討論

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤,是女性癌癥死亡的主要原因[9]。乳腺癌的預(yù)后受患者年齡、組織學(xué)類型和分級、腫瘤大小以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等相關(guān)因素的影響。盡管在早期檢測和治療方面取得了令人滿意的進(jìn)展,但乳腺癌患者根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)率仍比較高。因此,準(zhǔn)確預(yù)測預(yù)后是提高患者生存率的關(guān)鍵。血清白蛋白是評價(jià)營養(yǎng)狀況最常用的標(biāo)志物之一。白蛋白由肝臟產(chǎn)生,是血液中的主要蛋白質(zhì),起著關(guān)鍵的抗氧化劑、解毒劑和重要營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用。在晚期癌癥患者中,由于營養(yǎng)不良和腫瘤的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)都抑制了白蛋白合成導(dǎo)致血清白蛋白水平急劇下降[10]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中營養(yǎng)不良的患病率高達(dá)20%[11]。營養(yǎng)不良可導(dǎo)致許多臨床后果,包括生活質(zhì)量下降,治療反應(yīng)降低,以及與治療相關(guān)的毒性增加等?；谘灏椎鞍诐舛群屯庵芰馨图?xì)胞總數(shù)的PNI最初被提出用來評估接受胃腸手術(shù)的患者的圍手術(shù)期免疫狀態(tài)和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[6]。最近,PNI已經(jīng)被證明是肝癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體腫瘤的預(yù)后標(biāo)志[12-14]。然而,很少有研究調(diào)查PNI對乳腺癌患者生存的影響。

從本研究入組病例一般特征的比較可看出,一些表示腫瘤惡性生物學(xué)行為的指標(biāo),如更年期狀態(tài)、腫瘤分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在PNI較低的乳腺癌患者中有更為顯著的惡性趨勢。說明PNI降低與腫瘤的惡性生物學(xué)現(xiàn)象有關(guān)。此外,本研究通過傾向評分匹配平衡了這些因素后,仍得出PNI較低的乳腺癌患者的總體生存率比PNI較高患者更短,臨床預(yù)后更差。說明PNI可以獨(dú)立影響乳腺癌的生物學(xué)行為。PNI對乳腺癌患者預(yù)后影響的研究卻十分有限。只有一項(xiàng)研究表明,術(shù)前PNI可以作為預(yù)測三陰性乳腺癌長期預(yù)后的一個(gè)簡單而有用的指標(biāo)[15]。本研究表明,術(shù)前PNI低可增加乳腺癌患者術(shù)后死亡的風(fēng)險(xiǎn),與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期無關(guān)。

PNI影響乳腺癌患者生存率差的可能機(jī)制仍不清楚。有學(xué)者認(rèn)為,PNI來源于白蛋白和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)這兩種常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查。PNI影響預(yù)后的一個(gè)潛在機(jī)制是低PNI反映低蛋白血癥。血清白蛋白已被用來評估疾病的嚴(yán)重程度、進(jìn)展和預(yù)后。淋巴細(xì)胞在機(jī)體免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用,可以消除腫瘤的形成和進(jìn)展[16]。在原發(fā)性可手術(shù)的乳腺導(dǎo)管浸潤癌中,高淋巴細(xì)胞浸潤與較高的生存率有關(guān)[17]。淋巴細(xì)胞的重要性已經(jīng)得到研究證實(shí),其中淋巴細(xì)胞浸潤腫瘤的增加與乳腺癌患者對細(xì)胞毒性治療的更好反應(yīng)和預(yù)后相關(guān)。因此,低PNI可能賦予腫瘤細(xì)胞生存優(yōu)勢,并導(dǎo)致較差的預(yù)后。

綜上所述,PNI是乳腺癌患者術(shù)后總體生存的獨(dú)立影響因素,PNI較低的患者術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。