翁曉燕，蔣恒，季立標(biāo)，陸志華

磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)的表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值能定量評(píng)估組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況，已用于直腸癌的診斷、預(yù)后評(píng)估和新輔助治療療效的監(jiān)測(cè)[1-3]。但基于單指數(shù)模型計(jì)算出來的ADC值忽略了來自毛細(xì)血管微循環(huán)的灌注效應(yīng)，不能真正地反映水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)情況[4]。體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)(intravoxel incoherent motion，IVIM)擴(kuò)散加權(quán)成像采用多b值的DWI掃描，利用雙指數(shù)擴(kuò)散衰減模式計(jì)算出分別代表水分子擴(kuò)散和微循環(huán)灌注信息的定量參數(shù)，比ADC值能更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)[4]。已廣泛應(yīng)用于多系統(tǒng)腫瘤的預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)中[5-7]。本研究旨在比較IVIM定量參數(shù)與ADC值在術(shù)前評(píng)估直腸腺癌不同分化程度的價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2016年9月至2019年8月符合以下標(biāo)準(zhǔn)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)為直腸腺癌；(2) MRI掃描序列包括了高分辨率T2WI和IVIM；(3)術(shù)后取得完整的病理結(jié)果，包括分化程度。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前行輔助放化療；(2) IVIM圖像上偽影較多致病變區(qū)圖像變形嚴(yán)重；(3)特殊的病理類型，如黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌。93例患者納入研究，男58例，女35例，年齡38～85歲，中位年齡66歲。參照美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)第8版[8]的標(biāo)準(zhǔn)，93例直腸腺癌分化程度為：7例高分化腺癌，47例中分化腺癌，39例低分化腺癌。

1.2 MRI檢查方法

采用荷蘭Philips Achieva TX 3.0 T超導(dǎo)MR掃描儀，16通道體部相控陣線圈。檢查前30 min使用開塞露清潔腸道。掃描前肌注鹽酸山莨菪堿10 mg。直腸MR序列包括三平面T2WI、IVIM及動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI，T2WI和IVIM參數(shù)見表1，動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI不在本研究范圍內(nèi)，橫軸位T2WI和IVIM序列的掃描定位均垂直于矢狀位病變段腸壁。IVIM序列采用單次激發(fā)平面回波成像(SEEPI)序列，b值為0、10、20、50、100、200、500、800、1000 s/mm2，掃描時(shí)間6 min 53 s。

1.3 圖像處理及分析

IVIM序列后處理采用FireVoxel軟件(New York University，NY)。由2名分別具有3年和8年以上消化道影像診斷經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師定位并勾畫病灶，橫軸位高分辨率T2WI和IVIM序列的掃描定位、層厚及層間距一致。癌灶在MR上表現(xiàn)為T2WI稍高信號(hào)，高b值DWI明顯高信號(hào)，相應(yīng)ADC圖上明顯低信號(hào)，2名醫(yī)師參照病理報(bào)告基礎(chǔ)上，以橫軸位T2WI和ADC圖為參照，在b=1000 s/mm2的每層DWI圖像上手動(dòng)勾畫直腸高信號(hào)病灶區(qū)，ROI盡量包括腫瘤的實(shí)性部分，避開氣體、出血、壞死、囊變區(qū)，最后剪切出整個(gè)腫瘤體積，并基于雙指數(shù)模型的計(jì)算公式：Sb/S0=f×exp [-b×(D+D*)]+(1-f)×exp (-b×D)，計(jì)算出真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(D值)、灌注相關(guān)假擴(kuò)散系數(shù)(D*值)和灌注分?jǐn)?shù)(f值)偽彩圖(圖1，2)和數(shù)據(jù)，并由MATLAB軟件計(jì)算出每個(gè)像素內(nèi)的D值、D*值和f值，并取總體平均值。ADC值采用單指數(shù)模型在飛利浦工作站上完成，參照橫軸位T2WI和DWI (b=1000 s/mm2)圖像，在ADC圖(b=1000 s/mm2)上選取腫瘤最大層面并勾畫腫瘤實(shí)性部分，計(jì)算出平均ADC值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0和MedCalc 9.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)量資料以±s表示。直腸癌不同分化程度間ADC值和IVIM參數(shù)的比較時(shí)，Levene方差齊性檢驗(yàn)若方差齊性則采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD法，若方差不齊，則組間兩兩比較采用Bonferroni法，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的參數(shù)采用ROC分析方法評(píng)價(jià)鑒別高/中分化與低分化腺癌的診斷效能。2名醫(yī)師測(cè)量IVIM數(shù)據(jù)的一致性采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient，ICC)。采用Spearman相關(guān)分析比較ADC值和IVIM參數(shù)與直腸癌分化程度間的相關(guān)性(|r|＜0.25為弱相關(guān)，0.25＜|r|＜0.5為中度相關(guān)，0.5＜|r|＜0.75為相關(guān)性好，|r|＞0.75為強(qiáng)相關(guān))[7]。

表1 直腸三平面T2WI和IVIM序列參數(shù)Tab. 1 The parameters of rectal T2WI and IVIM sequence

表2 直腸癌不同分化程度間ADC值和IVIM各參數(shù)比較結(jié)果(±s)Tab. 2 The difference of ADC values and IVIM parameters among different differentiation grade of rectal adenocarcinoma (±s)

表2 直腸癌不同分化程度間ADC值和IVIM各參數(shù)比較結(jié)果(±s)Tab. 2 The difference of ADC values and IVIM parameters among different differentiation grade of rectal adenocarcinoma (±s)

分化程度ADC (×10-6 mm2/s)D (×10-3 mm2/s)D* (×10-3 mm2/s)F (%)高分化(7例)828.04±125.493.55±0.6971.80±9.680.39±0.07中分化(47例)773.59±148.112.72±0.5981.46±13.410.44±0.09低分化(39例)702.09±152.932.27±0.7280.73±15.440.47±0.06 F值3.56512.9031.4463.860 P值0.0320.0000.2410.025 ICC0.9160.9030.8320.891

表3 ADC值和IVIM參數(shù)鑒別高/中分化vs低分化直腸癌的效能比較Tab. 3 The diagnostic performance in distinguishing well/moderately and poorly differentiated of ADC values and IVIM parameters

2 結(jié)果

2.1 直腸癌不同分化程度間ADC值和IVIM各參數(shù)比較

隨著直腸癌分化程度的降低，腫瘤的ADC值和D值呈下降趨勢(shì)(表2)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間兩兩比較結(jié)果為高分化與低分化和中分化與低分化間的ADC值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.042和0.029)，高分化與中分化間的ADC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；高分化與中分化、高分化與低分化和中分化與低分化間的D值差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.002、0.000和0.002)。隨著直腸癌分化程度的降低，腫瘤的f值呈上升趨勢(shì)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間兩兩比較結(jié)果為高分化與低分化間的f值差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.013)，其他兩兩組間比較f值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。D*值在直腸癌不同分化程度間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 ADC值和IVIM參數(shù)鑒別高/中分化和低分化直腸癌的效能比較

ADC值和IVIM參數(shù)中，不同分化程度間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的參數(shù)鑒別高/中分化與低分化直腸癌的效能比較見表3。D值的AUC最高，以2.465為閾值鑒別低分化直腸癌的敏感性和特異性分別為66.7%和79.6% (圖3)。D值、ADC值和f值兩兩間的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 ADC值和IVIM各參數(shù)與直腸癌分化程度間的相關(guān)性分析

ADC值與直腸癌分化程度呈弱相關(guān)(|r|=0.249，P=0.0 1 6)，D 值與直腸癌分化程度呈中度相關(guān)(|r|=0.441，P=0.000)，f值與直腸癌分化程度呈弱相關(guān)(|r|=0.246，P=0.018)，D*值與直腸癌分化程度間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(|r|=0.079，P=0.453)。

3 討論

水分子擴(kuò)散并非活體組織內(nèi)唯一的微觀運(yùn)動(dòng)形式，還包括毛細(xì)血管微循環(huán)?；趩沃笖?shù)模型計(jì)算出的ADC值包含了水分子的擴(kuò)散和毛細(xì)血管的微循環(huán)，雖然已有研究顯示ADC值能定量用于直腸癌的鑒別診斷，預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)[1-2]，但不能準(zhǔn)確地反映腫瘤內(nèi)的微觀變化情況。IVIM成像采用雙指數(shù)模型計(jì)算，能夠分別得到反映組織水分子擴(kuò)散的定量參數(shù)：真實(shí)擴(kuò)散系數(shù)(D值)，以及反映微循環(huán)灌注信息的定量參數(shù)：灌注相關(guān)假擴(kuò)散系數(shù)(D*值)和灌注分?jǐn)?shù)(f值)，能夠更好地描述組織內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)衰減方式[4]。

本結(jié)果顯示直腸腺癌的ADC值和D值隨腫瘤分化程度的降低呈顯著下降趨勢(shì)，參照我們之前對(duì)胃腺癌和組織病理學(xué)對(duì)照的研究結(jié)果[9]，原因考慮為腫瘤從高分化至低分化，腫瘤細(xì)胞密度越來越高、細(xì)胞外間隙越來越小，自由水分子的擴(kuò)散程度越來越小，導(dǎo)致ADC值和D值隨著直腸腺癌分化程度的降低呈顯著下降。我們的結(jié)果與其他研究結(jié)果一致[10-12]。但也有研究顯示直腸癌術(shù)前IVIM各參數(shù)在不同TNM分期之間無顯著性差異[13]，造成結(jié)果差異的原因可能與該研究樣本量較少、ROI采用腫瘤最大層面勾畫多個(gè)ROI取平均值有關(guān)。ROC結(jié)果顯示雖然ADC值和D值鑒別高/中分化與低分化腺癌的AUC值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但D值的AUC值高于ADC值(0.726和0.639)。張琪等[14]的研究結(jié)果顯示ADC值和D值鑒別高/中分化與低分化子宮內(nèi)膜癌的AUC值相近(0.825與0.805)，可能與使用的高b值(＞200 s/mm2)較多有關(guān)，因?yàn)樵诟遙值區(qū)，ADC值更多地反映的是組織的水分子擴(kuò)散[15]。與直腸癌分化程度的相關(guān)性分析結(jié)果顯示D值與直腸腺癌分化程度呈中度相關(guān)，優(yōu)于ADC值的弱相關(guān)，所以我們的結(jié)果提示D值較ADC值更能準(zhǔn)確地反映直腸癌的組織特性。

D*值和f值均是反映組織灌注特性的參數(shù)，理論上D*值主要反映微循環(huán)灌注中毛細(xì)血管平均長(zhǎng)度及血管內(nèi)血流速度，主要受血流速度和毛細(xì)血管幾何形態(tài)影響；f值反映組織內(nèi)毛細(xì)血管的豐富程度，與毛細(xì)血管血容量相關(guān)[10]。之前的研究結(jié)果顯示D*值與腫瘤的組織病理學(xué)因素?zé)o相關(guān)性[11，16]，我們的結(jié)果亦顯示不同分化程度間的D*值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且D*值與直腸癌分化程度間無相關(guān)性，原因可能為D*值包含了水分子擴(kuò)散和灌注分?jǐn)?shù)，另外D*值對(duì)噪聲敏感，數(shù)值相對(duì)不穩(wěn)定[17]。對(duì)于f值，不同的研究結(jié)果不同，Sun等[18]認(rèn)為在分化差的腫瘤里，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快，血管壁分化差，導(dǎo)致微循環(huán)里更少的灌注，得到更低的f值，與Lu等[6]的結(jié)果相似。但其他研究結(jié)果顯示灌注參數(shù)與微血管密度相關(guān)[12，16]，且有直腸癌的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)f值與血管計(jì)數(shù)顯著相關(guān)[19]。本結(jié)果顯示f值隨著直腸癌分化程度的降低，呈明顯升高，且f值與直腸癌分化程度呈弱相關(guān)。我們認(rèn)為f值可能受多個(gè)因素相互影響，除了微血管的解剖、血流的動(dòng)力外，f值可能還包含了腺體分泌、導(dǎo)管內(nèi)液體流動(dòng)等的多種生理過程[20]，小于200 s/mm2的不同b值選取亦會(huì)影響IVIM灌注參數(shù)的信號(hào)強(qiáng)度[21]。

本研究受到一些不利因素和局限性的影響。IVIM數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性受到b值的選取、擬合算法、ROI的勾畫方式、圖像信噪比、受試者心臟搏動(dòng)和腺體分泌、導(dǎo)管內(nèi)液體流動(dòng)等因素的影響，我們的措施主要有：(1)檢查前30 min用開塞露清潔腸道，掃描前肌注鹽酸山莨菪堿，盡量減少腸道內(nèi)氣體和腸蠕動(dòng)對(duì)圖像的影響。(2)采用3.0 T掃描儀和16通道相控陣線圈，優(yōu)化掃描參數(shù)盡量提高圖像信噪比。(3)采用ROI勾畫腫瘤體積的方法，結(jié)果顯示測(cè)量IVIM數(shù)據(jù)的觀察者間一致性好。(4) b值的選取是影響IVIM成像圖像質(zhì)量和數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性的重要因素之一，理論上b值越多，擬合出的結(jié)果越準(zhǔn)確，但成像時(shí)間越長(zhǎng)，并不適合直腸空腔臟器的應(yīng)用，我們兼顧了IVIM成像對(duì)低b值和高b值的基本要求[22]，以及整個(gè)直腸掃描序列時(shí)間，設(shè)置了9個(gè)b值的IVIM成像。本研究的局限性：(1)本研究納入的樣本量較小，特別是高分化腺癌病例；(2) IVIM的參數(shù)和ADC值的獲取來自兩種不同的后處理方法，雖然2名醫(yī)師以橫軸位T2WI和ADC圖為參照，且橫軸位高分辨率T2WI和IVIM序列、以及后處理得到的ADC圖的掃描定位、層厚及層間距一致，使得病灶ROI勾畫時(shí)盡量保持一致，數(shù)據(jù)可能仍然存在一定的偏倚；(3) b值的選取對(duì)IVIM參數(shù)存在一定影響，特別是小于200 s/mm2的b值，對(duì)b值的優(yōu)化還需進(jìn)一步研究。

綜上所述，IVIM序列所得參數(shù)和ADC值對(duì)鑒別不同分化程度的直腸腺癌均有較大的價(jià)值，但D值的診斷效能更高，比ADC值更能反映組織的特性。

利益沖突：無。

參考文獻(xiàn)[REferences]

[1] Iannicelli E, Di Pietropaolo M, Pilozzi E, et al. Value of diffusionweighted MRI and apparent diffusion coefficient measurements for predicting the response of locally advanced rectal cancer to neoadjuvant chemoradiotherapy. Abdom Radiol (NY), 2016, 41(10): 1906-1917.

[2] Ji LB， Yao HH， Zhou XW， et al. Apparent diffusion coefficient value of rectal cancer by diffusion-weighted imaging: correlations with histological features. Chin Comput Med Imaging, 2016, 22(6): 520-524. 季立標(biāo), 姚鴻歡, 周曉偉, 等. 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像的表觀擴(kuò)散系數(shù)與直腸癌病理特征的相關(guān)性. 中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志, 2016, 22(6): 520-524.

[3] Tang LL, Que KQ, Fan MH, et al. The Correlation of dynamic contrastenhanced MRI combined with diffusion weighted imaging and pathology grade of rectal cancer. J Clinl Radiol, 2019, 38(6): 1062-1067. 湯瑯瑯, 闕開乾, 范明華, 等. 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI聯(lián)合擴(kuò)散加權(quán)成像與直腸癌病理分級(jí)的相關(guān)性研究. 臨床放射學(xué)雜志, 2019, 38(6): 1062-1067.

[4] Filli L, Wurnig MC, Luechinger R, et al. Whole-body intravoxel incoherent motion imaging. Eur Radiol, 2015, 25(7): 2049-2058.

[5] Liu C, Wang K, Chan Q, et al. Intravoxel incoherent motion MR imaging for breast lesions: comparison and correlation with pharmacokinetic evaluation from dynamic contrast-enhanced MR imaging. Eur Radiol, 2016, 26(11): 3888-3898.

[6] Lu B， Yang X， Xiao X， et al. Intravoxel incoherent motion diffusionweighted imaging of primary rectal carcinoma: correlation with histopathology. Med Sci Monit, 2018, 24: 2429-2436.

[7] Zhu S, Wei Y, Gao F, et al. Esophageal carcinoma Intravoxel incoherent motion diffusion-weighted MRI parameters and histopathological correlations. J Magn Reson Imaging, 2019, 49(1): 253-261.

[8] Maier A, Fuchsjager M. Preoperative staging of rectal cancer. Eur J Radiol, 2003, 47(2): 89-97.

[9] Lu ZH, Yao HH, Zhou XW, et al. Associations of apparent diffusion coefficient value from MR diffusion-weighted imaging with Ki-67 expression and differentiation grade in gastric cancer. Chin J Gastrointest Surg, 2016, 19(2): 204-208. 陸志華, 姚鴻歡, 周曉偉, 等. 磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像的表觀擴(kuò)散系數(shù)與胃癌Ki-67表達(dá)及分化程度的關(guān)系. 中華胃腸外科雜志, 2016, 19(2): 204-208.

[10] Zhang DX, Zhu SC, Guan S, et al. The value of MR intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging in T stage and differentiated degree of rectal adenocarcinoma. Chin J Magn Reson Imaging, 2016, 7(8): 561-566. 張單霞, 朱紹成, 管樞, 等. MR體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)直腸腺癌T分期及分化程度的應(yīng)用價(jià)值研究. 磁共振成像, 2016, 7(8): 561-566.

[11] Zhu HB， Li XT， Wang S， et al. Correlation between intravoxel incoherent motion and prognostic factors of rectal cancer. Chin J Med Imaging, 2017, 25(3): 211-215. 朱海濱, 李曉婷, 王帥. 等. 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)與直腸腺癌預(yù)后病理因素之間的相關(guān)性. 中國(guó)醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志, 2017, 25(3): 211-215.

[12] Surov A, Meyer HJ, H?hn AK, et al. Correlations between intravoxel incoherent motion (IVIM) parameters and histological findings in rectal cancer: preliminary results. Oncotarget, 2017, 8(13): 21974-21983.

[13] Yan CC, Chen G, He J, et al. Correlation of MRI parameters of intravoxel incoherent motion of rectal cancer and TNM stage. Journal of Nanjing Medical University (Nat Sci), 2016, 36(6): 753-756. 嚴(yán)陳晨, 陳剛, 何健, 等. 直腸癌體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)MR成像參數(shù)與TNM分期的相關(guān)性研究. 南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2016, 36(6): 753-756.

[14] Zhang Q, Yu XD, Lin M, et al. Value of intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging in endometrial cancer for estimating histological grade and myometrial invasion. Chin J Magn Reson Imaging, 2018, 9(3): 214-220. 張琪, 余小多, 林蒙, 等. 體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像術(shù)前評(píng)估子宮內(nèi)膜癌分級(jí)、肌層侵犯的價(jià)值. 磁共振成像, 2018, 9(3): 214-220.

[15] Xu Y, Xu Q, Sun H, et al. Could IVIM and ADC help in predicting the KRAS status in patients with rectal cancer? Eur Radiol, 2018, 28(7): 3059-3065.

[16] Sokmen BK， Sabet S， Oz A， et al. Value of intravoxel incoherent motion for hepatocellular carcinoma grading. Transplant Proc, 2019, 51(6): 1861-1866.

[17] Yang X， Xiao X， Lu B， et al. Perfusion-sensitive parameters of intravoxel incoherent motion MRI in rectal cancer: evaluation of reproducibility and correlation with dynamic contrast-enhanced MRI. Acta Radiol, 2019, 60(5): 569-577.

[18] Sun HL, Xu YY, Song AP, et al. Intravoxel incoherent motion MRI of rectal cancer: correlation of diffusion and perfusion characteristics with prognostic tumor markers. AJR Am J Roentgenol, 2018, 210(4): 139-147.

[19] Lee HJ, Rha SY, Chung YE, et al. Tumor perfusion-related parameter of diffusion-weighted magnetic resonance imaging: correlation with histological microvessel density. Magn Reson Med, 2014, 71(4): 1554-1558.

[20] Thoeny HC, De Keyzer F, Oyen RH, et al. Diffusion-weighted MR imaging of kidneys in healthy volunteers and patients with parenchymal diseases: initial experience. Radiology, 2005, 235(3): 911-917.

[21] Sun H, Xu Y, Xu Q, et al. Correlation between intravoxel incoherent motion and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging parameters in rectal cancer. Acad Radiol, 2019, 26(7): e134-e140.

[22] Koh DM, Collins DJ, Orton MR. Intravoxel incoherent motion in body diffusion-weighted MRI reality and challenges.AJR Am JRoentgenol, 2011, 196(6): 1351-1361.