陳敏強，李文韜，劉曉光，徐 浩，陳念平

廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 肝膽外科，廣東 湛江 524002

肝臟儲備功能的準確評估是保證肝細胞癌(HCC)患者手術安全和治療效果的重要一環(huán)。截止目前已有數(shù)種非侵入性肝功能評分模型被提出[1-2]。本文將常用的評分模型分為傳統(tǒng)模型和新型模型。傳統(tǒng)模型為數(shù)十年前提出且在臨床運用廣泛的模型，包括Child-Turcott-Pugh (CTP)評分和終末期肝病(model for end-stage liver disease，MELD)評分。新型模型是近幾年提出且被認為具有良好應用前景的模型，包括白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)評分、血小板-白蛋白-膽紅素(platelet-albumin-bilirubin，PALBI)評分及白蛋白-吲哚菁綠(albumin-indocyanine green，ALICE)評分。本文將系統(tǒng)性介紹這些常見的肝功能評分模型，進一步分析這些模型在HCC患者接受射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療方面的應用價值和局限性，并對未來評分模型和以此為基礎的肝癌綜合分期系統(tǒng)的發(fā)展方向進行討論。

1 傳統(tǒng)評分模型

1.1 CTP評分 Child-Pugh評分于1964年首次提出，用于評價門靜脈高壓癥特別是曲張靜脈破裂出血患者的預后情況，后作者利用肝性腦病的嚴重程度替代患者的一般狀況以提升臨床的可操作性。后來Child-Pugh評分改良版即CTP評分被廣泛應用于評價肝硬化患者的肝功能。CTP評分包含5項參數(shù)(血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時間、腹水及肝性腦病)分別評估肝臟合成、排泄功能及門靜脈高壓等方面的情況。以1分、2分和3分代表5項參數(shù)的不同層次，相加的總和即為最后得分，5～6分為A級，7～9分為B級，≥10分為C級，一般認為CTP A級處于肝功能代償期，CTP B級和C級為失代償期。

文獻報道CTP C級肝硬化患者接受RFA的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率遠高于CTP A級和B級患者，而且平均生存時間要低得多[3-6]，因此國內(nèi)診療規(guī)范推薦RFA用于CTP A級或B級，或者糾正治療后達到該標準的患者，C級的患者并不推薦[7]。RFA術后主要并發(fā)癥的發(fā)生率為2.4%～6.8%，病死率為0.15%～0.3%[3-4]，肝衰竭是RFA術后主要并發(fā)癥和致死原因之一。Giorgio等[3]對1162例肝硬化患者(CTP A級852例，B級310例)行RFA治療，術后觀察到約3.2%(39/1162)的患者出現(xiàn)了CTP評分等級的下降，其中CTP A級占2.4%(28/1162)，CTP B級占3.6%(39/1162)，死亡病例也主要集中于CTP B級患者中。Park等[4]通過對接受RFA的1211例HCC患者不良事件發(fā)生情況進行觀察，發(fā)現(xiàn)約1%的患者術后出現(xiàn)肝衰竭。CTP B級或C級是肝硬化患者RFA術后肝衰竭的危險因素，術前肝臟儲備功能越差的患者，RFA后肝衰竭的概率越大，表現(xiàn)為血清膽紅素水平的快速升高甚至繼發(fā)肝性腦病。

CTP評分的運用存在局限性。首先，腹水和肝性腦病程度的判斷存在主觀性，臨床實踐中不同操作者可能得出不同結果，目前國內(nèi)尚無明確的指南或?qū)＜夜沧R來指導評估。腹水的形成機制復雜，腹水的評分并沒有剔除臨床白蛋白療法、利尿劑、不同腫瘤等因素的影響，而這些因素恰恰能夠直接影響患者的預后情況。其次，參數(shù)之間存在相互關聯(lián)性如血清白蛋白和腹水程度之間。第三，5項參數(shù)在評分方面具有相同權重降低了評分的客觀性，目前暫無報告針對評分對各參數(shù)的倚重程度做一詳細對比。最后，CTP評分在患者預后區(qū)分能力方面局限性明顯。Lee等[8]對6669例HCC患者進行CTP評分發(fā)現(xiàn)，71.8%的患者分組為A級，但組內(nèi)預后差異巨大，Liu等[9]也有類似報告。這是由于CTP評分依賴于設定截止值對患者進行評分，這種將連續(xù)數(shù)據(jù)幾等分的情況被認為會導致相當大的統(tǒng)計效能損失和偏倚的產(chǎn)生。例如，設定白蛋白截止值為35 g/L，落在截止點附近的兩個值如34.5 g/L和35.5 g/L差異較小卻歸類于不同的風險組別。同樣，27 g/L的血清白蛋白值與15 g/L相比可能具有更好的肝臟儲備功能，兩者卻在CTP系統(tǒng)中評分相同。這種通過設定切點的分組方法造成的信息丟失不可避免。

1.2 MELD評分 2000年，美國Malinchoc等為尋求一種評價門靜脈高壓癥預后更為有效的方法而開發(fā)了MELD評分模型[10]，后Kamath等加以改良，目前主要應用于肝移植對同種異體移植物的分配。MELD評分包含病因、血清膽紅素、INR及肌酐4項參數(shù)，具體計算方法為：R=3.78×ln膽紅素(mg/dl)+11.20×ln INR+9.57×ln肌酐(mg/dl)+6.43×(病因：膽汁淤積性或酒精性肝硬化賦值0，其他賦值為1)，結果取整數(shù)。該模型只適用于年齡≥12歲的患者。MELD評分在終末期肝病的短、中期病死率的預測價值方面得到認可，同樣MELD評分也被證明是HCC患者預后的良好預測指標[11-12]。MELD評分一般介于6～40，評分越高代表肝臟儲備功能越差[13]。Xia等[14]報告MELD評分取值8.0可能是RFA治療后3年生存率的臨界值，>8.0者生存率明顯低于≤8.0患者。也有研究[15]報道肝硬化患者術前MELD評分>11分者具有較高的肝衰竭發(fā)生風險。

MELD評分在應用上也存在局限性。首先，MELD評分為終末期肝病模型之一，用于預測終末期肝病患者的預后，并不適用于所有接受RFA的HCC患者。尤其對于肝功能不全程度較輕的HCC患者，MELD評分的使用受到了嚴重挑戰(zhàn)[16]。其次是參數(shù)血肌酐值的不穩(wěn)定性。MELD評分充分考慮了肝硬化患者肝腎綜合征這一晚期并發(fā)癥，結合腎功能參數(shù)能夠?qū)K末期肝病患者病情的嚴重程度和預后做出較準確的評估。這項優(yōu)勢的弊端在于血清肌酐值可靠性較差，考慮與非肝因素的影響及腫瘤惡病質(zhì)等相關，有學者推薦使用血清肌酐清除率代替血肌酐值，但尚需進一步評估。

2 新型評分模型

2.1 ALBI評分 2015年，Johnson等[16]通過納入1313例HCC患者提出了此評分模型。ALBI評分包含兩項參數(shù)：血清白蛋白和膽紅素。ALBI評分的計算公式：0.66×log10總膽紅素(μmol/L)-0.085×白蛋白(g/L)，根據(jù)評分分為3個級別：1級(≤-2.60)、2級(>-2.60且≤-1.39)和3級(>-1.39)。Johnson等[16]同時在其他地區(qū)的5097例患者、處于不同臨床情況的1657例患者(肝切除525例和索拉非尼治療的HCC晚期1132例)和501例肝功能障礙但無HCC發(fā)生的3類測試隊列里驗證ALBI模型，發(fā)現(xiàn)該模型的確是評估肝功能異常的客觀指標。

ALBI評分被證實對RFA術后的HCC患者的預后具有良好的區(qū)分能力[17-19]。Kao等[20]采用列線圖模型證實，根據(jù)ALBI的分級，低分級的患者術后總體生存(overall survival，OS)和無復發(fā)生存(recurrence-free survival，RFS)均明顯優(yōu)于高等級患者(P<0.01)。ALBI 1級和2級的中位生存期相差在不同地域可達10個月，而在接受索拉非尼治療的晚期患者中其差異也達到6個月[16]。Chen等[21]對271例接受RFA的BCLC 0級HCC患者分析發(fā)現(xiàn)，ALBI 1級5年和10年累積OS率分別為67.1%和56.4%，而對于ALBI 2或3級患者，其10年OS和RFS發(fā)生率分別為39.1%和21.6%。同時，ALBI 2級/3級被證明是RFA術后OS及RFS惡化的危險因素。Ho等[1]報告，與ALBI 1級相比，ALBI 2級患者的死亡風險增加了2.3倍，ALBI 3級患者的死亡風險增加了4.7倍。

與CTP評分相比，ALBI評分在對HCC患者預后的區(qū)分能力方面更加突出。研究表明，處于不同臨床狀況的CTP A級HCC患者根據(jù)ALBI評分基本可以分為兩個明確且不重疊的預后組(ALBI 1級和2級)。韓國Oh等[22]也有相似報告，ALBI評分可以對相同CTP評分等級中具有生存差異的患者進行分層，反之則無法實現(xiàn)，證明ALBI評分是比CTP評分更好的肝功能評估工具。Chan等[23-24]通過將ALBI評分應用于BCLC系統(tǒng)和意大利肝癌評分(Cancer of Liver Italian Program，CLIP)發(fā)現(xiàn)，ALBI評分完全可替代CTP評分的作用。但沒有考慮門靜脈高壓情況被認為是ALBI評分的主要缺陷。同時，當存在梗阻性黃疸或臨床應用白蛋白療法等情況時ALBI評分的結果也受到質(zhì)疑[1]。

2.2 PALBI評分 考慮到門靜脈高壓因素對預后的影響，有學者引入血小板計數(shù)建立了PALBI模型，模型包含三項參數(shù)：血清白蛋白、血清膽紅素和血小板。PALBI評分的計算方法是：2.02×log10總膽紅素(μmol/L)-0.37×log10總膽紅素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板 +1.01×(log10血小板2)。根據(jù)評分分為3個級別：1級(≤-2.53)、2級(>-2.53且≤-2.09)和3級(>-2.09)。PALBI各分級之間存在明顯的預后差異，Lee等[8]對6669例HCC患者進行追蹤，PALBI 1級、2級和3級患者的中位OS時間分別為81、30和5個月(P<0.001)，Liu等[9]也有相似報告。Lee等[8]多因素分析表明，PALBI評分與HCC患者的OS顯著相關，無論是根據(jù)不同病因還是AFP水平都表現(xiàn)出了良好的預測性能。同時，PALBI表現(xiàn)出了比CTP評分更好的區(qū)分能力。在Lee等[8]的報告中，6669例患者中CTP A級患者占71.8%，CTP B級和C級占28.2%，而PALBI評分可以將這些患者分為預后具有明顯差異的三組類別，其中PALBI評分1級、2級和3級分別占比38.4%、33.2%和28.4%。PALBI同樣存在局限性，PALBI評分對HCC的預測性能在CTP A級患者中得到驗證，但是尚無證據(jù)證明其在預測CTP B級和C級患者OS方面的價值。

2.3 ALICE評分 2016年日本Kokudo等[25]通過納入1868例接受肝切除術的HCC患者提出一種新的術前肝功能評分系統(tǒng)：ALICE評分。該評分系統(tǒng)包括血清白蛋白水平和吲哚菁綠15 min保留率(ICG R15)兩項參數(shù)。具體計算方法為：0.663×log10ICG R15(%)-0.0718×白蛋白(g/L)。目前國內(nèi)外暫無ALICE評分應用于RFA治療HCC的報道，但其應用于HCC其他治療方式的優(yōu)良表現(xiàn)為其在RFA領域的應用提供了良好前景。研究證明ALICE評分對HCC患者術后長期和短期結果都具有良好的預測能力。在長期預后方面，ALICE評分類似于CTP評分具有良好的預測價值，還有助于對CTP A級的患者進一步分層。ALICE評分要比單純基于門靜脈高壓癥存在與否的分類方法具有更好的風險識別能力。在術后短期結局方面，有研究[25]發(fā)現(xiàn)術后輸血需求和短期病死率隨著ALICE評分等級的升高而顯著增加。Miyazaki等[26]通過對接受肝部分切除術的166例膽道癌患者分析發(fā)現(xiàn)，高ALICE評分(≥2b級)的患者的肝切除術后肝衰竭和病死率顯著高于低ALICE評分(<2b級)。Russolillo等[27]首次在西方國家(n=400)驗證此類模型。研究發(fā)現(xiàn)肝切除術后患者腹水和肝衰竭的發(fā)生率隨評分等級的升高而增加，ALICE評分的預測效果和同等級的ALBI級別相似，優(yōu)于CTP評分。

3 不同評分之間的比較

肝臟儲備功能是決定HCC患者預后的關鍵因素。傳統(tǒng)評分模型和新型評分模型各等級之間都表現(xiàn)出了明顯的生存差異，證明各評分是肝功能不全嚴重程度的良好評估指標。臨床上傳統(tǒng)評分的應用最為普遍。事實上，在對RFA治療的HCC患者預后價值的評估上，MELD評分所傳達的預后信息較少，可能是因為MELD評分是為終末期肝病而建立的評分模型，并不適用于所有接受RFA治療的HCC患者。CTP評分對CTP A級患者預后的區(qū)分能力令人擔憂，諸多研究證實新型評分模型在此方面的優(yōu)勢。Lee等[8]的研究中大部分HCC患者CTP評分為A級，而PALBI和ALBI證明對CTP A類的亞分類可以良好的預測HCC患者的OS。在CTP A級肝癌患者中，PALBI和ALBI等級可在5年的研究期間區(qū)分不同患者的OS。從病因?qū)W和腫瘤標志物的角度來看，ALBI和PALBI等級是OS的獨立預測因素，因此無論病因和腫瘤標志物水平如何，PALBI和ALBI評分均可用于預測HCC患者的OS。其次，新型評分模型變量的選擇和權重的確定均基于統(tǒng)計模型，因此被認為是一種客觀的循證測量方法，在應用上可能更適用于HCC患者。

在新型評分中，ALBI評分和PALBI評分受到期待。Ho等[1]運用十種肝功能評分模型評估接受RFA的HCC患者的預后價值，發(fā)現(xiàn)ALBI評分是獨立的預后指標且具有更好的表現(xiàn)。這可能是因為接受RFA治療的患者通常具有良好的肝功能和相對較高的血小板計數(shù)。Liu等[9]報告了與之不同的結果，他們通過觀察不同肝功能評分對HCC患者1、3及5年生存情況的評價能力發(fā)現(xiàn)，PALBI評分要優(yōu)于CTP評分及ALBI評分，且MELD分數(shù)的受試者工作特征曲線下面積最低。Lee等[8]也發(fā)現(xiàn)，PALBI評分可預測接受RFA的HCC患者的OS，PALBI評分的受試者工作特征曲線下面積大于CTP評分、MELD評分及ALBI評分(P<0.001)，表明PALBI的預測性能更佳。Jaruvongvanich等[28]的文獻也證實了PALBI相對于ALBI可能具有更好的預后能力。PALBI評分優(yōu)于ALBI等級的原因可能是：第一，PALBI評分在ALBI評分的基礎上考慮了門靜脈高壓的情況，血小板參數(shù)的引入可能更加全面。其次，對于CTP A級的HCC患者，ALBI各等級僅可識別為兩個預后亞組，而PALBI評分可達到三個亞組且同樣具有明顯生存差異，表明PALBI在不同預后患者區(qū)分能力上更加突出。

事實上，結合不同評分模型的肝癌綜合分期系統(tǒng)具有更好的預后評估能力，因為其充分考慮了患者情況、腫瘤負荷、肝臟功能等關鍵預后因素[29-30]。BCLC分期系統(tǒng)和CLIP分期系統(tǒng)是目前臨床最常應用的兩個分期系統(tǒng)，正是因為其在傳統(tǒng)肝功能評分模型上融合了腫瘤負荷、患者表現(xiàn)等因素。新一代評分模型如ALBI評分、PALBI評分及ALICE評分的開發(fā)為綜合分期系統(tǒng)的設計提供了一個新思路。Chan等[23-24]將ALBI評分及PALBI評分應用于BCLC和CLIP分期系統(tǒng)均取得了良好效果。值得注意的是，在設計肝癌綜合分期系統(tǒng)時不能對其中的肝功能評分模型采取簡單的替代，畢竟不同評分對于HCC患者的分組有類似之處卻也存在異質(zhì)性，不同評分各等級之間的對應關系詳見表1。

綜上所述，相比傳統(tǒng)評分模型，新型評分可能更適用于接受RFA治療的HCC患者的預后評估。在新型評分中，尚無充分證據(jù)證明ALICE評分的具體應用價值。ALBI評分和PALBI評分都具有良好應用前景，但目前證據(jù)傾向于PALBI評分模型可能優(yōu)于ALBI評分(兩種評分評估預后情況歸納詳見表2)。筆者推薦臨床醫(yī)師選擇新型評分模型尤其是PALBI評分作為參考，協(xié)助HCC患者的RFA治療及開發(fā)更優(yōu)良的HCC綜合分期系統(tǒng)。

作者貢獻聲明：陳敏強、李文韜等負責課題設計，文獻資料分析及撰寫論文；劉曉光、徐浩參與修改論文；陳念平等負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

表1 不同肝功能評分模型分層之間對應關系[例(%)]

表2 ALBI評分及PALBI評分評估HCC患者預后情況總結

注：INR，國際標準化比值；NR，無報道。