陳敏強(qiáng)，李文韜，劉曉光，徐 浩，陳念平

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，廣東 湛江 524002

肝臟儲(chǔ)備功能的準(zhǔn)確評(píng)估是保證肝細(xì)胞癌(HCC)患者手術(shù)安全和治療效果的重要一環(huán)。截止目前已有數(shù)種非侵入性肝功能評(píng)分模型被提出[1-2]。本文將常用的評(píng)分模型分為傳統(tǒng)模型和新型模型。傳統(tǒng)模型為數(shù)十年前提出且在臨床運(yùn)用廣泛的模型，包括Child-Turcott-Pugh (CTP)評(píng)分和終末期肝病(model for end-stage liver disease，MELD)評(píng)分。新型模型是近幾年提出且被認(rèn)為具有良好應(yīng)用前景的模型，包括白蛋白-膽紅素(albumin-bilirubin，ALBI)評(píng)分、血小板-白蛋白-膽紅素(platelet-albumin-bilirubin，PALBI)評(píng)分及白蛋白-吲哚菁綠(albumin-indocyanine green，ALICE)評(píng)分。本文將系統(tǒng)性介紹這些常見的肝功能評(píng)分模型，進(jìn)一步分析這些模型在HCC患者接受射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)治療方面的應(yīng)用價(jià)值和局限性，并對(duì)未來評(píng)分模型和以此為基礎(chǔ)的肝癌綜合分期系統(tǒng)的發(fā)展方向進(jìn)行討論。

1 傳統(tǒng)評(píng)分模型

1.1 CTP評(píng)分 Child-Pugh評(píng)分于1964年首次提出，用于評(píng)價(jià)門靜脈高壓癥特別是曲張靜脈破裂出血患者的預(yù)后情況，后作者利用肝性腦病的嚴(yán)重程度替代患者的一般狀況以提升臨床的可操作性。后來Child-Pugh評(píng)分改良版即CTP評(píng)分被廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)肝硬化患者的肝功能。CTP評(píng)分包含5項(xiàng)參數(shù)(血清白蛋白、膽紅素、凝血酶原時(shí)間、腹水及肝性腦病)分別評(píng)估肝臟合成、排泄功能及門靜脈高壓等方面的情況。以1分、2分和3分代表5項(xiàng)參數(shù)的不同層次，相加的總和即為最后得分，5～6分為A級(jí)，7～9分為B級(jí)，≥10分為C級(jí)，一般認(rèn)為CTP A級(jí)處于肝功能代償期，CTP B級(jí)和C級(jí)為失代償期。

文獻(xiàn)報(bào)道CTP C級(jí)肝硬化患者接受RFA的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率遠(yuǎn)高于CTP A級(jí)和B級(jí)患者，而且平均生存時(shí)間要低得多[3-6]，因此國內(nèi)診療規(guī)范推薦RFA用于CTP A級(jí)或B級(jí)，或者糾正治療后達(dá)到該標(biāo)準(zhǔn)的患者，C級(jí)的患者并不推薦[7]。RFA術(shù)后主要并發(fā)癥的發(fā)生率為2.4%～6.8%，病死率為0.15%～0.3%[3-4]，肝衰竭是RFA術(shù)后主要并發(fā)癥和致死原因之一。Giorgio等[3]對(duì)1162例肝硬化患者(CTP A級(jí)852例，B級(jí)310例)行RFA治療，術(shù)后觀察到約3.2%(39/1162)的患者出現(xiàn)了CTP評(píng)分等級(jí)的下降，其中CTP A級(jí)占2.4%(28/1162)，CTP B級(jí)占3.6%(39/1162)，死亡病例也主要集中于CTP B級(jí)患者中。Park等[4]通過對(duì)接受RFA的1211例HCC患者不良事件發(fā)生情況進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)約1%的患者術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭。CTP B級(jí)或C級(jí)是肝硬化患者RFA術(shù)后肝衰竭的危險(xiǎn)因素，術(shù)前肝臟儲(chǔ)備功能越差的患者，RFA后肝衰竭的概率越大，表現(xiàn)為血清膽紅素水平的快速升高甚至繼發(fā)肝性腦病。

CTP評(píng)分的運(yùn)用存在局限性。首先，腹水和肝性腦病程度的判斷存在主觀性，臨床實(shí)踐中不同操作者可能得出不同結(jié)果，目前國內(nèi)尚無明確的指南或?qū)＜夜沧R(shí)來指導(dǎo)評(píng)估。腹水的形成機(jī)制復(fù)雜，腹水的評(píng)分并沒有剔除臨床白蛋白療法、利尿劑、不同腫瘤等因素的影響，而這些因素恰恰能夠直接影響患者的預(yù)后情況。其次，參數(shù)之間存在相互關(guān)聯(lián)性如血清白蛋白和腹水程度之間。第三，5項(xiàng)參數(shù)在評(píng)分方面具有相同權(quán)重降低了評(píng)分的客觀性，目前暫無報(bào)告針對(duì)評(píng)分對(duì)各參數(shù)的倚重程度做一詳細(xì)對(duì)比。最后，CTP評(píng)分在患者預(yù)后區(qū)分能力方面局限性明顯。Lee等[8]對(duì)6669例HCC患者進(jìn)行CTP評(píng)分發(fā)現(xiàn)，71.8%的患者分組為A級(jí)，但組內(nèi)預(yù)后差異巨大，Liu等[9]也有類似報(bào)告。這是由于CTP評(píng)分依賴于設(shè)定截止值對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，這種將連續(xù)數(shù)據(jù)幾等分的情況被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致相當(dāng)大的統(tǒng)計(jì)效能損失和偏倚的產(chǎn)生。例如，設(shè)定白蛋白截止值為35 g/L，落在截止點(diǎn)附近的兩個(gè)值如34.5 g/L和35.5 g/L差異較小卻歸類于不同的風(fēng)險(xiǎn)組別。同樣，27 g/L的血清白蛋白值與15 g/L相比可能具有更好的肝臟儲(chǔ)備功能，兩者卻在CTP系統(tǒng)中評(píng)分相同。這種通過設(shè)定切點(diǎn)的分組方法造成的信息丟失不可避免。

1.2 MELD評(píng)分 2000年，美國Malinchoc等為尋求一種評(píng)價(jià)門靜脈高壓癥預(yù)后更為有效的方法而開發(fā)了MELD評(píng)分模型[10]，后Kamath等加以改良，目前主要應(yīng)用于肝移植對(duì)同種異體移植物的分配。MELD評(píng)分包含病因、血清膽紅素、INR及肌酐4項(xiàng)參數(shù)，具體計(jì)算方法為：R=3.78×ln膽紅素(mg/dl)+11.20×ln INR+9.57×ln肌酐(mg/dl)+6.43×(病因：膽汁淤積性或酒精性肝硬化賦值0，其他賦值為1)，結(jié)果取整數(shù)。該模型只適用于年齡≥12歲的患者。MELD評(píng)分在終末期肝病的短、中期病死率的預(yù)測(cè)價(jià)值方面得到認(rèn)可，同樣MELD評(píng)分也被證明是HCC患者預(yù)后的良好預(yù)測(cè)指標(biāo)[11-12]。MELD評(píng)分一般介于6～40，評(píng)分越高代表肝臟儲(chǔ)備功能越差[13]。Xia等[14]報(bào)告MELD評(píng)分取值8.0可能是RFA治療后3年生存率的臨界值，>8.0者生存率明顯低于≤8.0患者。也有研究[15]報(bào)道肝硬化患者術(shù)前MELD評(píng)分>11分者具有較高的肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

MELD評(píng)分在應(yīng)用上也存在局限性。首先，MELD評(píng)分為終末期肝病模型之一，用于預(yù)測(cè)終末期肝病患者的預(yù)后，并不適用于所有接受RFA的HCC患者。尤其對(duì)于肝功能不全程度較輕的HCC患者，MELD評(píng)分的使用受到了嚴(yán)重挑戰(zhàn)[16]。其次是參數(shù)血肌酐值的不穩(wěn)定性。MELD評(píng)分充分考慮了肝硬化患者肝腎綜合征這一晚期并發(fā)癥，結(jié)合腎功能參數(shù)能夠?qū)K末期肝病患者病情的嚴(yán)重程度和預(yù)后做出較準(zhǔn)確的評(píng)估。這項(xiàng)優(yōu)勢(shì)的弊端在于血清肌酐值可靠性較差，考慮與非肝因素的影響及腫瘤惡病質(zhì)等相關(guān)，有學(xué)者推薦使用血清肌酐清除率代替血肌酐值，但尚需進(jìn)一步評(píng)估。

2 新型評(píng)分模型

2.1 ALBI評(píng)分 2015年，Johnson等[16]通過納入1313例HCC患者提出了此評(píng)分模型。ALBI評(píng)分包含兩項(xiàng)參數(shù)：血清白蛋白和膽紅素。ALBI評(píng)分的計(jì)算公式：0.66×log10總膽紅素(μmol/L)-0.085×白蛋白(g/L)，根據(jù)評(píng)分分為3個(gè)級(jí)別：1級(jí)(≤-2.60)、2級(jí)(>-2.60且≤-1.39)和3級(jí)(>-1.39)。Johnson等[16]同時(shí)在其他地區(qū)的5097例患者、處于不同臨床情況的1657例患者(肝切除525例和索拉非尼治療的HCC晚期1132例)和501例肝功能障礙但無HCC發(fā)生的3類測(cè)試隊(duì)列里驗(yàn)證ALBI模型，發(fā)現(xiàn)該模型的確是評(píng)估肝功能異常的客觀指標(biāo)。

ALBI評(píng)分被證實(shí)對(duì)RFA術(shù)后的HCC患者的預(yù)后具有良好的區(qū)分能力[17-19]。Kao等[20]采用列線圖模型證實(shí)，根據(jù)ALBI的分級(jí)，低分級(jí)的患者術(shù)后總體生存(overall survival，OS)和無復(fù)發(fā)生存(recurrence-free survival，RFS)均明顯優(yōu)于高等級(jí)患者(P<0.01)。ALBI 1級(jí)和2級(jí)的中位生存期相差在不同地域可達(dá)10個(gè)月，而在接受索拉非尼治療的晚期患者中其差異也達(dá)到6個(gè)月[16]。Chen等[21]對(duì)271例接受RFA的BCLC 0級(jí)HCC患者分析發(fā)現(xiàn)，ALBI 1級(jí)5年和10年累積OS率分別為67.1%和56.4%，而對(duì)于ALBI 2或3級(jí)患者，其10年OS和RFS發(fā)生率分別為39.1%和21.6%。同時(shí)，ALBI 2級(jí)/3級(jí)被證明是RFA術(shù)后OS及RFS惡化的危險(xiǎn)因素。Ho等[1]報(bào)告，與ALBI 1級(jí)相比，ALBI 2級(jí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了2.3倍，ALBI 3級(jí)患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了4.7倍。

與CTP評(píng)分相比，ALBI評(píng)分在對(duì)HCC患者預(yù)后的區(qū)分能力方面更加突出。研究表明，處于不同臨床狀況的CTP A級(jí)HCC患者根據(jù)ALBI評(píng)分基本可以分為兩個(gè)明確且不重疊的預(yù)后組(ALBI 1級(jí)和2級(jí))。韓國Oh等[22]也有相似報(bào)告，ALBI評(píng)分可以對(duì)相同CTP評(píng)分等級(jí)中具有生存差異的患者進(jìn)行分層，反之則無法實(shí)現(xiàn)，證明ALBI評(píng)分是比CTP評(píng)分更好的肝功能評(píng)估工具。Chan等[23-24]通過將ALBI評(píng)分應(yīng)用于BCLC系統(tǒng)和意大利肝癌評(píng)分(Cancer of Liver Italian Program，CLIP)發(fā)現(xiàn)，ALBI評(píng)分完全可替代CTP評(píng)分的作用。但沒有考慮門靜脈高壓情況被認(rèn)為是ALBI評(píng)分的主要缺陷。同時(shí)，當(dāng)存在梗阻性黃疸或臨床應(yīng)用白蛋白療法等情況時(shí)ALBI評(píng)分的結(jié)果也受到質(zhì)疑[1]。

2.2 PALBI評(píng)分 考慮到門靜脈高壓因素對(duì)預(yù)后的影響，有學(xué)者引入血小板計(jì)數(shù)建立了PALBI模型，模型包含三項(xiàng)參數(shù)：血清白蛋白、血清膽紅素和血小板。PALBI評(píng)分的計(jì)算方法是：2.02×log10總膽紅素(μmol/L)-0.37×log10總膽紅素(μmol/L)2-0.04×白蛋白(g/L)-3.48×log10血小板 +1.01×(log10血小板2)。根據(jù)評(píng)分分為3個(gè)級(jí)別：1級(jí)(≤-2.53)、2級(jí)(>-2.53且≤-2.09)和3級(jí)(>-2.09)。PALBI各分級(jí)之間存在明顯的預(yù)后差異，Lee等[8]對(duì)6669例HCC患者進(jìn)行追蹤，PALBI 1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)患者的中位OS時(shí)間分別為81、30和5個(gè)月(P<0.001)，Liu等[9]也有相似報(bào)告。Lee等[8]多因素分析表明，PALBI評(píng)分與HCC患者的OS顯著相關(guān)，無論是根據(jù)不同病因還是AFP水平都表現(xiàn)出了良好的預(yù)測(cè)性能。同時(shí)，PALBI表現(xiàn)出了比CTP評(píng)分更好的區(qū)分能力。在Lee等[8]的報(bào)告中，6669例患者中CTP A級(jí)患者占71.8%，CTP B級(jí)和C級(jí)占28.2%，而PALBI評(píng)分可以將這些患者分為預(yù)后具有明顯差異的三組類別，其中PALBI評(píng)分1級(jí)、2級(jí)和3級(jí)分別占比38.4%、33.2%和28.4%。PALBI同樣存在局限性，PALBI評(píng)分對(duì)HCC的預(yù)測(cè)性能在CTP A級(jí)患者中得到驗(yàn)證，但是尚無證據(jù)證明其在預(yù)測(cè)CTP B級(jí)和C級(jí)患者OS方面的價(jià)值。

2.3 ALICE評(píng)分 2016年日本Kokudo等[25]通過納入1868例接受肝切除術(shù)的HCC患者提出一種新的術(shù)前肝功能評(píng)分系統(tǒng)：ALICE評(píng)分。該評(píng)分系統(tǒng)包括血清白蛋白水平和吲哚菁綠15 min保留率(ICG R15)兩項(xiàng)參數(shù)。具體計(jì)算方法為：0.663×log10ICG R15(%)-0.0718×白蛋白(g/L)。目前國內(nèi)外暫無ALICE評(píng)分應(yīng)用于RFA治療HCC的報(bào)道，但其應(yīng)用于HCC其他治療方式的優(yōu)良表現(xiàn)為其在RFA領(lǐng)域的應(yīng)用提供了良好前景。研究證明ALICE評(píng)分對(duì)HCC患者術(shù)后長(zhǎng)期和短期結(jié)果都具有良好的預(yù)測(cè)能力。在長(zhǎng)期預(yù)后方面，ALICE評(píng)分類似于CTP評(píng)分具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，還有助于對(duì)CTP A級(jí)的患者進(jìn)一步分層。ALICE評(píng)分要比單純基于門靜脈高壓癥存在與否的分類方法具有更好的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力。在術(shù)后短期結(jié)局方面，有研究[25]發(fā)現(xiàn)術(shù)后輸血需求和短期病死率隨著ALICE評(píng)分等級(jí)的升高而顯著增加。Miyazaki等[26]通過對(duì)接受肝部分切除術(shù)的166例膽道癌患者分析發(fā)現(xiàn)，高ALICE評(píng)分(≥2b級(jí))的患者的肝切除術(shù)后肝衰竭和病死率顯著高于低ALICE評(píng)分(<2b級(jí))。Russolillo等[27]首次在西方國家(n=400)驗(yàn)證此類模型。研究發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)后患者腹水和肝衰竭的發(fā)生率隨評(píng)分等級(jí)的升高而增加，ALICE評(píng)分的預(yù)測(cè)效果和同等級(jí)的ALBI級(jí)別相似，優(yōu)于CTP評(píng)分。

3 不同評(píng)分之間的比較

肝臟儲(chǔ)備功能是決定HCC患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)評(píng)分模型和新型評(píng)分模型各等級(jí)之間都表現(xiàn)出了明顯的生存差異，證明各評(píng)分是肝功能不全嚴(yán)重程度的良好評(píng)估指標(biāo)。臨床上傳統(tǒng)評(píng)分的應(yīng)用最為普遍。事實(shí)上，在對(duì)RFA治療的HCC患者預(yù)后價(jià)值的評(píng)估上，MELD評(píng)分所傳達(dá)的預(yù)后信息較少，可能是因?yàn)镸ELD評(píng)分是為終末期肝病而建立的評(píng)分模型，并不適用于所有接受RFA治療的HCC患者。CTP評(píng)分對(duì)CTP A級(jí)患者預(yù)后的區(qū)分能力令人擔(dān)憂，諸多研究證實(shí)新型評(píng)分模型在此方面的優(yōu)勢(shì)。Lee等[8]的研究中大部分HCC患者CTP評(píng)分為A級(jí)，而PALBI和ALBI證明對(duì)CTP A類的亞分類可以良好的預(yù)測(cè)HCC患者的OS。在CTP A級(jí)肝癌患者中，PALBI和ALBI等級(jí)可在5年的研究期間區(qū)分不同患者的OS。從病因?qū)W和腫瘤標(biāo)志物的角度來看，ALBI和PALBI等級(jí)是OS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此無論病因和腫瘤標(biāo)志物水平如何，PALBI和ALBI評(píng)分均可用于預(yù)測(cè)HCC患者的OS。其次，新型評(píng)分模型變量的選擇和權(quán)重的確定均基于統(tǒng)計(jì)模型，因此被認(rèn)為是一種客觀的循證測(cè)量方法，在應(yīng)用上可能更適用于HCC患者。

在新型評(píng)分中，ALBI評(píng)分和PALBI評(píng)分受到期待。Ho等[1]運(yùn)用十種肝功能評(píng)分模型評(píng)估接受RFA的HCC患者的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)ALBI評(píng)分是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)且具有更好的表現(xiàn)。這可能是因?yàn)榻邮躌FA治療的患者通常具有良好的肝功能和相對(duì)較高的血小板計(jì)數(shù)。Liu等[9]報(bào)告了與之不同的結(jié)果，他們通過觀察不同肝功能評(píng)分對(duì)HCC患者1、3及5年生存情況的評(píng)價(jià)能力發(fā)現(xiàn)，PALBI評(píng)分要優(yōu)于CTP評(píng)分及ALBI評(píng)分，且MELD分?jǐn)?shù)的受試者工作特征曲線下面積最低。Lee等[8]也發(fā)現(xiàn)，PALBI評(píng)分可預(yù)測(cè)接受RFA的HCC患者的OS，PALBI評(píng)分的受試者工作特征曲線下面積大于CTP評(píng)分、MELD評(píng)分及ALBI評(píng)分(P<0.001)，表明PALBI的預(yù)測(cè)性能更佳。Jaruvongvanich等[28]的文獻(xiàn)也證實(shí)了PALBI相對(duì)于ALBI可能具有更好的預(yù)后能力。PALBI評(píng)分優(yōu)于ALBI等級(jí)的原因可能是：第一，PALBI評(píng)分在ALBI評(píng)分的基礎(chǔ)上考慮了門靜脈高壓的情況，血小板參數(shù)的引入可能更加全面。其次，對(duì)于CTP A級(jí)的HCC患者，ALBI各等級(jí)僅可識(shí)別為兩個(gè)預(yù)后亞組，而PALBI評(píng)分可達(dá)到三個(gè)亞組且同樣具有明顯生存差異，表明PALBI在不同預(yù)后患者區(qū)分能力上更加突出。

事實(shí)上，結(jié)合不同評(píng)分模型的肝癌綜合分期系統(tǒng)具有更好的預(yù)后評(píng)估能力，因?yàn)槠涑浞挚紤]了患者情況、腫瘤負(fù)荷、肝臟功能等關(guān)鍵預(yù)后因素[29-30]。BCLC分期系統(tǒng)和CLIP分期系統(tǒng)是目前臨床最常應(yīng)用的兩個(gè)分期系統(tǒng)，正是因?yàn)槠湓趥鹘y(tǒng)肝功能評(píng)分模型上融合了腫瘤負(fù)荷、患者表現(xiàn)等因素。新一代評(píng)分模型如ALBI評(píng)分、PALBI評(píng)分及ALICE評(píng)分的開發(fā)為綜合分期系統(tǒng)的設(shè)計(jì)提供了一個(gè)新思路。Chan等[23-24]將ALBI評(píng)分及PALBI評(píng)分應(yīng)用于BCLC和CLIP分期系統(tǒng)均取得了良好效果。值得注意的是，在設(shè)計(jì)肝癌綜合分期系統(tǒng)時(shí)不能對(duì)其中的肝功能評(píng)分模型采取簡(jiǎn)單的替代，畢竟不同評(píng)分對(duì)于HCC患者的分組有類似之處卻也存在異質(zhì)性，不同評(píng)分各等級(jí)之間的對(duì)應(yīng)關(guān)系詳見表1。

綜上所述，相比傳統(tǒng)評(píng)分模型，新型評(píng)分可能更適用于接受RFA治療的HCC患者的預(yù)后評(píng)估。在新型評(píng)分中，尚無充分證據(jù)證明ALICE評(píng)分的具體應(yīng)用價(jià)值。ALBI評(píng)分和PALBI評(píng)分都具有良好應(yīng)用前景，但目前證據(jù)傾向于PALBI評(píng)分模型可能優(yōu)于ALBI評(píng)分(兩種評(píng)分評(píng)估預(yù)后情況歸納詳見表2)。筆者推薦臨床醫(yī)師選擇新型評(píng)分模型尤其是PALBI評(píng)分作為參考，協(xié)助HCC患者的RFA治療及開發(fā)更優(yōu)良的HCC綜合分期系統(tǒng)。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳敏強(qiáng)、李文韜等負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)資料分析及撰寫論文；劉曉光、徐浩參與修改論文；陳念平等負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

表1 不同肝功能評(píng)分模型分層之間對(duì)應(yīng)關(guān)系[例(%)]

表2 ALBI評(píng)分及PALBI評(píng)分評(píng)估HCC患者預(yù)后情況總結(jié)

注：INR，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值；NR，無報(bào)道。