蘭小勤，紀(jì)雅麗，陳金軍，周福元，文維群

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 感染內(nèi)科，廣州 510515

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導(dǎo)致合成、解毒、代謝和生物轉(zhuǎn)化功能嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群。在我國引起肝衰竭的主要病因是肝炎病毒(尤其是HBV)，其次是藥物及酒精[1]。肝衰竭平臺期相當(dāng)于慢加急性肝衰竭中期，以免疫抑制或低下、肝細胞壞死和再生及微循環(huán)障礙為病理生理學(xué)特征，如果在肝衰竭早期或平臺期應(yīng)對得力，措施恰當(dāng)，對提高生存率至關(guān)重要；若此期病情繼續(xù)加重，出現(xiàn)多臟器功能衰竭，則進入終末期，即肝衰竭晚期[2]。肝衰竭患者的短期病死率極高，預(yù)后差[3-4]，降低死亡率的辦法多依賴肝移植治療。肝移植是治療各種原因所致中晚期肝衰竭的最有效方法之一，適用于經(jīng)積極內(nèi)科綜合治療和/或人工肝治療效果欠佳，不能通過上述方法好轉(zhuǎn)或恢復(fù)者[1]。但肝移植往往需要大量資金準(zhǔn)備和等待合適的供體，所以為患者爭取更多的移植時間窗，顯得尤為重要。

人工肝技術(shù)是暫時代替肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng)，目前國內(nèi)最常使用的是非生物型人工肝技術(shù)，包括血漿置換、血液透析、血液濾過等，其治療機制是基于肝細胞強大再生能力，通過體外的機械、理化和生物裝置，清除各種有害物質(zhì)，補充必需物質(zhì)，改善內(nèi)環(huán)境，為肝細胞再生及肝功能恢復(fù)創(chuàng)造條件，或作為肝移植前的橋接[5]。2001年提出的終末期肝病模型(MELD)評分在肝移植肝源分配中得到廣泛應(yīng)用[6]，可以很好的預(yù)測肝衰竭患者短期病死率，作為肝移植候者的重要參考數(shù)據(jù)[7]，而基于MELD評分分層基礎(chǔ)上，人工肝治療對不同的肝衰竭患者短期病死率(28 d和90 d)的影響有何差異顯得至關(guān)重要，因為這些差異可能會較大程度影響醫(yī)生下一步的診治決策。

本研究旨在基于肝衰竭平臺期MELD評分分層觀察人工肝治療對肝衰竭患者短期病死率的影響，同時從安全性、經(jīng)濟學(xué)等方面分析人工肝技術(shù)，并探討肝衰竭患者的肝臟移植優(yōu)化策略。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性納入本院2015年1月-2019年4月肝衰竭患者187例，年齡10～80歲，入院后診斷為急性、亞急性、慢加急性或慢性肝衰竭；排除肝臟惡性腫瘤性疾病，排除合并重癥感染，如嚴重自發(fā)性腹膜炎、膿毒血癥，及入院時因各種原因?qū)е卵鲃恿W(xué)不穩(wěn)定者。其中人工肝組73例(治療模式均為血漿置換，次數(shù)1～5次，平均2.03次，頻率為每周1～2次)，非人工肝組114例。

1.2 數(shù)據(jù)收集 收集人工肝組與非人工肝組人口統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)、肝衰竭中期或相對穩(wěn)定的平臺期的MELD評分，28 d轉(zhuǎn)歸、90 d轉(zhuǎn)歸(死亡、存活或肝移植)，以及90 d內(nèi)存活者的總住院費用、住院時間等；人工肝組另外收集人工肝不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。按不同的MELD評分分層分析2組間28 d、90 d病死率的差異，存活者的住院費用和住院日的差異，人工肝不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3 MELD評分計算 將2組患者肝衰竭中期或相對穩(wěn)定的平臺期的TBil、肌酐、INR的結(jié)果輸入MELD 計算公式，計算出患者的 MELD 分值[5]。

MELD分值=3.78×ln[TBil(mg/d)]+11.2×ln(INR)+9.57×ln[肌酐(mg/dl)]+6.4×病因(病因：膽汁淤積或酒精為 0,其他為 1)

1.4 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院倫理委員會審批(批號：NFEC-201706-K4)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 基于MELD評分分組后，人工肝組和非人工肝組在男女比例、年齡方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 人工肝治療對肝衰竭患者28 d病死率的影響 基于平臺期MELD評分分組后，MELD評分在30～39分和40分的人工肝組與非人工肝組病死率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；而MELD評分在20～29分患者本身病死率均較低，2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

2.3 人工肝治療對肝衰竭患者90 d病死率的影響 基于平臺期MELD評分分組后，MELD評分在30～39分的人工肝組與非人工肝組病死率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，而MELD評分在20～29分和40分2組間病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

表1 2組患者臨床資料比較

表2 人工肝治療對平臺期不同MELD評分的肝衰竭患者28 d病死率的影響

表3 人工肝治療對平臺期不同MELD評分的肝衰竭患者90 d病死率的影響

2.4 人工肝治療對平均住院日的影響 基于MELD評分分層后，各分層中90 d內(nèi)存活下來的肝衰竭患者，人工組和非人工肝組的住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(圖1)。

2.5 人工肝治療對住院費用的影響 基于MELD評分分層后，各分層中90 d內(nèi)存活下來的肝衰竭患者，人工組和非人工肝組的住院總費用比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(圖2)。

2.6 人工肝相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率 人工肝治療148人次(均為血漿置換)，相關(guān)并發(fā)癥按發(fā)生率高低依次為肝性腦病(17人次，11.5%)，過敏(皮疹和瘙癢，14人次，9.5%)，感染(肺部感染加重，8人次，5.4%)，肢體麻木、抽搐(經(jīng)補鈣后好轉(zhuǎn)，3人次，2.0%)及局部瘀斑(1人次，0.7%)等，總計發(fā)生率29.1%(圖3)，大部分患者經(jīng)積極處理后好轉(zhuǎn)。

3 討論

肝衰竭是各種原因?qū)е赂闻K迅速失代償，往往通過影響全身多器官功能，而出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如肝性腦病、消化道出血、肺部感染、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征、肝肺綜合征、中毒性鼓腸、膿毒癥等，90 d內(nèi)病死率高。治療方面需要扎實的系統(tǒng)內(nèi)科綜合治療和肝移植科的通力合作挽救生命，而人工肝可作為二者之間可靠的橋梁[1]。大量研究[8-10]表明，人工肝治療能延長急性、亞急性及慢性肝衰竭患者的生存時間，多次治療效果顯著優(yōu)于單次治療和內(nèi)科治療。任何單一的治療方法均不能發(fā)揮治療肝衰竭的最大效果。因此，肝衰竭的治療更應(yīng)強調(diào)“內(nèi)科-人工肝-肝移植的綜合治療模式”[11-12]，保證患者在任何情況下受益的最大化。人工肝支持系統(tǒng)為肝衰竭患者的治療提供重要的途徑，能為患者等待肝移植爭取時間，提高了患者的生存率和生存希望[13-15]。但盲目選擇人工肝治療不僅會加重患者的經(jīng)濟負擔(dān)，造成醫(yī)療資源的浪費，還可能耽誤部分患者的病情，錯失肝移植機會。

2001年美國梅奧診所的Kamath等[6]創(chuàng)立MELD評分，被多項研究[16-19]證實可有效預(yù)測不同病因?qū)е碌慕K末期肝病生存率，同時在血漿置換治療慢加急性肝衰竭中,對患者短期預(yù)后有較好的預(yù)測價值。

本研究主要通過回顧性分析，將本院近年來肝衰竭患者分為人工肝組和非人工肝組，并依照肝衰竭中期或病情發(fā)展至相對穩(wěn)定的平臺期時的MELD評分進行匹配及分層分析，對比2組28 d內(nèi)的短期生存率，結(jié)果提示人工肝治療可明顯降低MELD評分30～39分及40分的肝衰竭患者28 d病死率，MELD評分20～29分人工肝組病死率(0)較非人工肝組(14%)有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。按肝衰竭平臺期MELD評分分層對比90 d病死率，結(jié)果提示MELD評分30～39分2組之間病死率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而MELD評分20～29分和40分，2組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與于建武等[20]和江元森等[21]的研究結(jié)果吻合。

人工肝技術(shù)目前已得到較廣泛應(yīng)用，但人工肝的治療時機和最大獲益人群在國際、國內(nèi)尚無統(tǒng)一共識。既往研究[22]表明，肝衰竭前期即可考慮早期人工肝介入降低炎癥因子水平，盡早平息炎癥風(fēng)暴。而慢加急性肝衰竭患者如能在早、中期(MELD評分≤30分)接受人工肝治療，生存率將明顯高于晚期(MELD評分>30分)治療的患者[23]。也有研究[20-21]表明，血漿置換僅對MELD評分30～39分的乙型肝炎相關(guān)慢加急性肝衰竭患者90 d生存率有顯著改善，卻不能降低MELD評分40分的患者病死率。

本研究還進一步分析了148人次的人工肝治療所有相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，主要以誘發(fā)肝性腦病加重、輕度過敏和誘發(fā)感染加重為主，但癥狀輕微，經(jīng)及時對癥治療可緩解，這也與前人研究結(jié)果[24]一致。從經(jīng)濟學(xué)角度，對人工肝和非人工肝治療組90 d內(nèi)存活患者，同樣按平臺期MELD評分分層分析，結(jié)果提示住院總費用及平均住院日的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜上所述，人工肝治療可明顯降低MELD評分30～39分及40分的平臺期肝衰竭患者28 d病死率，尤其可進一步降低MELD評分30～39分肝衰竭患者90 d的病死率，為肝衰竭患者進行肝移植治療爭取了更長的等待時間，甚至不需要依賴肝移植而存活。且人工肝治療安全，不會顯著增加患者經(jīng)濟負擔(dān)。所以，建議當(dāng)肝衰竭發(fā)展至中期或相對穩(wěn)定的平臺期時，可根據(jù)MELD評分，對人工肝治療預(yù)期效果和短期病死率進行判斷。當(dāng)MELD評分<30分時，28 d及90 d內(nèi)病死率較低，可根據(jù)患者經(jīng)濟條件和意愿，繼續(xù)合理選擇人工肝治療；若MELD評分30～39分：若無相對禁忌證，則仍需積極行人工肝治療；MELD評分40分：若無相對禁忌證，28 d內(nèi)建議積極行人工肝治療，同時建議盡早肝移植，多次人工肝治療不能明顯改善預(yù)后。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：蘭小勤負責(zé)設(shè)計課題、分析數(shù)據(jù)、撰寫和統(tǒng)計分析；紀(jì)雅麗負責(zé)采集數(shù)據(jù)、對文章內(nèi)容做批評性審閱、統(tǒng)計學(xué)分析、支持性貢獻；陳金軍負責(zé)分析數(shù)據(jù)、對文章內(nèi)容做批評性審閱、指導(dǎo)和支持性貢獻；周福元負責(zé)對文章內(nèi)容做批評性審閱、獲取研究經(jīng)費、指導(dǎo)；文維群負責(zé)分析數(shù)據(jù)、對文章內(nèi)容做批評性審閱、指導(dǎo)。