王 重，岳振東，趙洪偉，王 磊，范振華，吳一凡，董成賓，張 裕，劉福全

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院 介入治療科，北京 100038

原發(fā)性肝癌居我國常見惡性腫瘤第四位和腫瘤致死病因第三位，嚴(yán)重威脅我國人民生命和健康[1]。大多數(shù)肝癌患者具有肝硬化背景，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)治療肝癌或肝硬化合并門靜脈高壓癥效果顯著，尤其在合并食管胃底靜脈曲張破裂出血和頑固性腹水方面[2]。TIPS覆膜支架的應(yīng)用提高了術(shù)后通暢率，但術(shù)后肝性腦病(HE)高發(fā)生率嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]。最近研究[4]報道，TIPS術(shù)后顯性HE的1年發(fā)病率高達(dá)38%，術(shù)后1年HE和其他并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)56%。

肝臟儲備功能與TIPS預(yù)后密切相關(guān)。吲哚菁綠15 min滯留率(indocyanine green rentention rate at 15 min, ICG-R15)、Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級和終末期肝病模型(MELD)評分是目前評估肝臟儲備功能的常用方法[5-6]。有研究[7-8]結(jié)果顯示，ICG-R15可作為肝臟腫瘤射頻消融術(shù)的預(yù)后影響指標(biāo)，也可作為肝癌術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測因子。本研究探討ICG-R15、CTP分級和MELD評分預(yù)測肝癌合并門靜脈高壓癥TIPS術(shù)后HE發(fā)生的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月-2017年6月在本院診治的95例肝癌合并門靜脈高壓癥且行TIPS患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡≥18歲且<75歲；(2)肝細(xì)胞癌合并門靜脈高壓癥經(jīng)內(nèi)鏡下治療效果不佳者或無內(nèi)鏡治療條件者；(3)符合TIPS適應(yīng)證；(4)沒有肝外轉(zhuǎn)移和門靜脈主干癌栓；(5)巴塞羅那臨床肝癌分期為A、B期者[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)專家共識》[10]中TIPS禁忌證患者。

1.2 ICG-R15檢測、CTP分級和MELD評分 ICG-R15檢測：應(yīng)用DDG分析儀(日本光電工業(yè)株式會社，型號DDG-3300K)及ICG清除檢查儀(日本新生電子株式會社，型號A)檢測。檢測方法：患者一側(cè)指端佩戴ICG傳感器，根據(jù)患者體質(zhì)量(0.5 mg/kg)配置ICG注射液；在另一側(cè)肘靜脈注入配置好的注射液，于30 s內(nèi)注射完畢，15min后獲得結(jié)果。CTP分級: 根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)分級，分為A(5～6)、B(7～9)、C(≥10)三級。MELD計算公式為：R=3.8×ln(膽紅素，mg/dl)+11.2×ln(INR)+9.6In(肌酐，mg/dl)+6.4×病因(膽汁性和酒精性0，其他1)[11]。

1.3 其他指檢測指標(biāo)及檢查 檢測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、尿常規(guī)，并行影像學(xué)檢查。

1.4 TIPS手術(shù) 術(shù)前常規(guī)消毒，經(jīng)右側(cè)股動脈穿刺插管，選擇腸系膜上動脈或脾動脈行間接門靜脈造影。經(jīng)右頸內(nèi)靜脈穿刺插管，置入Rus-100穿刺套裝至下腔靜脈，經(jīng)導(dǎo)管行下腔靜脈及肝靜脈造影、測量壓力。經(jīng)肝靜脈或下腔靜脈向肝內(nèi)門靜脈穿刺，成功穿刺后將豬尾導(dǎo)管送至脾靜脈或腸系膜上靜脈遠(yuǎn)端，行門靜脈造影，測量門靜脈壓力和曲張靜脈栓塞。預(yù)分流通道擴(kuò)張使用直徑為8 mm(或7 mm)的球囊導(dǎo)管，植入直徑8 mm(或7 mm)覆膜支架(fluency,Bard,美國)，建立分流通道。再次行門靜脈造影和測量門靜脈壓力。肝靜脈置管后測量門靜脈壓力梯度，根據(jù)專家共識意見[10]，靜脈曲張患者降至12 mm Hg以下或50%，頑固性腹水患者降至8 mm Hg以下。 術(shù)畢，局部加壓包扎，安全返回病房。

1.5 倫理學(xué)審查 本研究方案經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會審批(批號：2017年科研快審第2號)，患者及家屬均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征和手術(shù)情況 入組95例行TIPS手術(shù)患者中，男75例，女20例。年齡19～74歲，平均(53.4±11.9)歲。95例患者均成功完成TIPS手術(shù)，手術(shù)過程中無嚴(yán)重合并癥和死亡病例。95例行TIPS術(shù)的肝癌合并門靜脈高壓癥患者，術(shù)后12個月內(nèi)共24例(25.3%)出現(xiàn)HE，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生HE分為HE組和非HE組，2組患者術(shù)前臨床特征見表1。

2.2 TIPS術(shù)后HE的單因素和多因素分析 單因素分析顯示，TIPS術(shù)后HE相關(guān)的因素包括支架位置、ICG-R15、CTP分級。多因素回歸分析表明支架位置(門靜脈右支)、ICG-R15(>30%)是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

2.3 ICG-R15、CTP分級、MELD評分的ROC曲線下面積(AUC)的比較 ROC曲線分析顯示，ICG-R15、MELD評分和CTP分級預(yù)測TIPS術(shù)后HE發(fā)生的AUC分別為0.659(95%CI：0.550～0.768，P<0.001)、0.638(95%CI：0.527～0.748,P=0.002)和0.621(95%CI：0.489～0.752,P=0.040)(圖1)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是全球性癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[12]，也是排名世界第六的常見癌癥[13]。肝細(xì)胞癌通常在進(jìn)展期慢性肝病背景下發(fā)生，主要與HBV、HCV和酗酒有關(guān)[14]，合并有程度不同的門靜脈高壓 ，門靜脈高壓癥(消化道出血、頑固性胸腹水等)是肝癌患者重要的死亡原因之一。TIPS能夠有效降低門靜脈壓力，緩解食管胃底靜脈曲張破裂出血和難治性腹水等并發(fā)癥。目前TIPS術(shù)后HE嚴(yán)重制約著TIPS的發(fā)展。TIPS術(shù)后HE患者臨床表現(xiàn)為意識障礙、行為異常和昏迷，甚至死亡。以上癥狀嚴(yán)重影響患者的工作和生活質(zhì)量，同時加重患者家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[15]。因此，準(zhǔn)確評估肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術(shù)后HE尤為重要。

表1 95例肝癌合并門靜脈高壓癥患者臨床特征

表2 TIPS術(shù)后HE發(fā)生的影響因素分析

Hiwatashi等[16]對術(shù)前ICG-R15進(jìn)行檢測，判斷其是否為大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者手術(shù)切除術(shù)、化療后評估肝功能受損的有效臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示較高的ICG-R15與手術(shù)并發(fā)癥和化療后肝功能障礙明顯相關(guān)。Wang等[6]對185例肝癌手術(shù)患者術(shù)前肝儲備功能的研究顯示，ICG-R15比Child-Pugh和MELD評分更能準(zhǔn)確預(yù)測術(shù)前肝儲備功能。另一項研究[5]顯示ALICE評分系統(tǒng)(包含血清白蛋白和ICG-R15兩個變量)能夠簡單有效預(yù)測肝癌手術(shù)預(yù)后。本組之前的研究結(jié)果顯示MELD評分是TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨立危險因素[17]，而本研究中非獨立危險因素，可能與本研究樣本量不夠大有關(guān)。本研究通過對肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術(shù)后HE患者進(jìn)行分析，結(jié)果顯示支架位置為門靜脈右支，ICG-R15>30%為TIPS術(shù)后HE發(fā)生的獨立影響因素。由于TIPS術(shù)后肝臟血流動力學(xué)改變，分流通道的建立使得部分門靜脈血直接進(jìn)入體循環(huán)，肝血供減少，肝功能儲備受損。本研究結(jié)果顯示，支架植入位置為門靜脈右支者TIPS術(shù)后HE發(fā)生率更高，與門靜脈右支主要引流腸系膜上靜脈血液有關(guān)，與部分研究[18]結(jié)果一致。通過ROC曲線分析比較MELD評分、CTP分級、ICG-R15預(yù)測TIPS術(shù)后HE的臨床價值，結(jié)果提示ICG-R15可作為預(yù)測TIPS術(shù)后HE發(fā)生的指標(biāo)。CTP分級和MELD評分為肝儲備功能的定性評估方法。CTP分級包括兩個主觀變量(HE和腹水的嚴(yán)重程度)的判斷[19]，存在分值窄、影響因素多等不足。MELD評分在輕中度肝損傷方面評估能力不足。ICG-R15為定量評估方法，目前肝臟外科應(yīng)用廣泛，其具有無創(chuàng)檢測、操作便捷的優(yōu)點，能夠幫助預(yù)測TIPS術(shù)后HE的發(fā)生，以便對可能預(yù)后不良的患者加強(qiáng)關(guān)注并及時做好應(yīng)對措施。

本研究為單中心回顧性研究，且病例數(shù)較少，隨訪時間較短，結(jié)果可能存在偏倚，未來研究可擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深入的探索論證。綜上所述，ICG-R15可應(yīng)用于肝癌合并門靜脈高壓癥患者TIPS術(shù)后HE的預(yù)測，臨床上對此類患者常規(guī)行ICG-R15的監(jiān)測，可輔助預(yù)測 TIPS術(shù)后療效及預(yù)后，具有重要臨床意義。