查俊豪，郭金和

1 東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 210009； 2 東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 介入與血管外科，南京 210009

目前，肝細(xì)胞癌是我國(guó)第四位的常見惡性腫瘤及第三位的腫瘤致死病因[1-2]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)一方面阻斷腫瘤血供，同時(shí)在腫瘤局部聚集高濃度的化療藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮最大限度的殺傷作用[3-5]。TACE的適應(yīng)證涵蓋了Ⅰb期至Ⅲb期肝癌，是肝癌非手術(shù)切除治療中應(yīng)用范圍最廣的一種治療方法，可顯著延長(zhǎng)患者生存期[3-7]。近年來，雖然影像學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不斷發(fā)展和完善，但仍存諸多局限，影像學(xué)檢查大多基于CT增強(qiáng)，MRI普美顯增強(qiáng)檢查有待推廣[8-9]。腫瘤血清學(xué)標(biāo)志物的變化程度與修訂版的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST)呈強(qiáng)相關(guān)[10-11]。新型血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物異常凝血酶原(protein induced by vitamin K antagonist-Ⅱ,PIVKA-Ⅱ)檢測(cè)具有便捷、無創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)等優(yōu)點(diǎn)。但迄今為止，我國(guó)關(guān)于PIVKA-Ⅱ在肝癌臨床診療中的應(yīng)用和研究尚未全面開展，尤其在介入領(lǐng)域。因此，本研究基于影像學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，采用PIVKA-Ⅱ評(píng)價(jià)我國(guó)肝細(xì)胞癌患者TACE治療的短期療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2019年1月-12月東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科收治的肝細(xì)胞癌患者，診斷符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》[1]，滿足單純重復(fù)進(jìn)行TACE為一線治療方案。根據(jù)中國(guó)肝癌臨床分期方案[1]進(jìn)行臨床分期。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～85歲；(2)美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體能評(píng)分0～2分；(3)Child-Pugh評(píng)分A或B級(jí)；(4)無法接受治愈性治療如肝切除術(shù)、局部消融、肝移植等；(5)滿足TACE適應(yīng)證；(6)術(shù)前PIVKA-Ⅱ升高[12](≥40.00 mAU/ml)；(7)在采取基線血樣至少6個(gè)月前無爆發(fā)性肝炎或服用維生素K。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)彌漫性肝癌；(2)失代償期肝硬化(黃疸、腹水、消化道出血、肝性腦病)；(3)合并其他臟器腫瘤；(4)維生素K缺乏；(5)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良或嚴(yán)重心腦肺腎疾病；(6)使用抗凝藥物(華法林)；(7)急性肝衰竭(發(fā)病2周內(nèi)出現(xiàn) Ⅱ 級(jí)以上肝性腦病為特征的肝衰竭綜合征)；(8)TACE術(shù)前、術(shù)后接受其他肝癌治療方案，如靶向藥物治療、免疫治療、放化療、放射性碘粒子植入術(shù)等。

1.2 研究方法

1.2.1 傳統(tǒng)TACE 通常采用Seldinger方法，經(jīng)皮穿刺股動(dòng)脈途徑插管，成功后置入5F動(dòng)脈短鞘。沿鞘送入導(dǎo)管，將導(dǎo)管送入腸系膜上動(dòng)脈，行間接門靜脈造影，再將肝管送入肝固有動(dòng)脈行肝動(dòng)脈造影，明確腫瘤范圍及有無動(dòng)靜脈瘺。將導(dǎo)管置于腹腔干或肝總動(dòng)脈行減影血管造影，仔細(xì)分析造影表現(xiàn)，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目和供血?jiǎng)用}。經(jīng)腫瘤的供血?jiǎng)用}支注入。先灌注一部分化療藥物，然后將另一部分化療藥物與碘油混合成乳劑進(jìn)行栓塞。碘油用量一般為5～20 ml。在碘油乳劑栓塞后加用可吸收明膠海綿顆粒性栓塞劑。栓塞時(shí)應(yīng)盡量栓塞腫瘤的所有供養(yǎng)血管，以盡量使腫瘤去血管化。栓塞完畢再次造影，在透視監(jiān)視下依據(jù)腫瘤區(qū)碘油沉積是否濃密、瘤周是否已出現(xiàn)門靜脈小分支影為界限。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 回顧性收集所有患者臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查資料，時(shí)間點(diǎn)包括：TACE術(shù)前1周及術(shù)后1、3、6個(gè)月。

1.2.3 術(shù)前術(shù)后評(píng)價(jià)方案 血清PIVKA-Ⅱ水平采用雅培Architect i系統(tǒng)(磁微粒化學(xué)發(fā)光免疫分析法)及配套試劑完成檢測(cè)。校對(duì)的范圍為0～30 000.00 mAU/ml，cut-off值為40.00 mAU/ml[12]。檢測(cè)過程嚴(yán)格按照儀器和試劑使用說明書進(jìn)行。影像學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)[11]。根據(jù)強(qiáng)化的靶病灶最長(zhǎng)徑總和變化的百分比來定義：(1)完全緩解(complete response, CR)，所有目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng))均消失；(2)部分緩解(partial response, PR)，目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和縮小≥30%；(3)疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)，縮小未達(dá)PR或增加未到PD；(4)疾病進(jìn)展(progressive disease, PD)，目標(biāo)病灶(動(dòng)脈期增強(qiáng))直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。短期療效評(píng)價(jià)指標(biāo)在《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2019年版)》中包括客觀應(yīng)答率(objective response rate, ORR)[1]，而在本研究中主要指腫瘤的影像學(xué)反應(yīng)、血清學(xué)反應(yīng)，影像學(xué)有反應(yīng)定義為CR+PR，影像學(xué)未反應(yīng)定義為SD+PD，血清學(xué)有反應(yīng)定義為PIVKA-Ⅱ數(shù)值下降至少為基線的50%[9]?；趍RECIST標(biāo)準(zhǔn),在術(shù)后第1、3、6個(gè)月時(shí)對(duì)比術(shù)前情況將其血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)進(jìn)行對(duì)照分析。

1.3 倫理學(xué)審查 本研究經(jīng)由東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及處理。非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M(P25～P75)表示。采用Spearman相關(guān)性分析檢驗(yàn)血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)的相關(guān)性。采用配對(duì)χ2檢驗(yàn)分析血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)敏感度的一致性。以影像學(xué)反應(yīng)為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，分析血清學(xué)反應(yīng)的真實(shí)性及可靠性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括敏感度、特異度、約登指數(shù)、符合率及κ值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入114例患者，基線資料見表1。

2.2 血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)對(duì)照分析 術(shù)后1、3、6個(gè)月時(shí)，分別有114、104、95例患者納入分析，分別有104(91.2%)、94(90.3%)、86例(90.5%)為血清學(xué)有反應(yīng)組，103(90.3%)、90(86.5%)、82例(86.3%)為影像學(xué)有反應(yīng)組。術(shù)后1個(gè)月時(shí)，血清學(xué)有反應(yīng)組的CR或PR患者要比血清學(xué)未反應(yīng)組的CR或PR患者明顯多(P<0.001)(表2)。Spearman相關(guān)性分析提示血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)均呈正相關(guān)性(r值分別為0.739、0.731、0.708，P值均<0.001)(表3)。配對(duì)χ2檢驗(yàn)提示血清學(xué)反應(yīng)與同期影像學(xué)反應(yīng)敏感度較一致(術(shù)后1、3、6個(gè)月χ2值分別為0、1.5、1.5，P值分別為1.000、0.219、0.219)。以影像學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)為金標(biāo)準(zhǔn)，術(shù)后1、3、6個(gè)月血清學(xué)反應(yīng)真實(shí)性和可靠性評(píng)價(jià)指標(biāo)均維持在較高的水準(zhǔn)，其中術(shù)后1、3、6個(gè)月κ值分別為0.738、0.718、0.693，對(duì)應(yīng)的95%CI分別為0.519～0.958、0.506～0.930、0.464～0.922，說明具有中等強(qiáng)度一致性(P值均<0.001)(表4)。

表1 患者基線資料(n=114)

表2 術(shù)后1個(gè)月影像學(xué)反應(yīng)(例)

表3 PIVKA-Ⅱ血清學(xué)反應(yīng)與影像學(xué)反應(yīng)相關(guān)性分析(例)

3 討論

目前，關(guān)于PIVKA-Ⅱ的研究大都是在西方國(guó)家和日本進(jìn)行，其中HCV或乙醇是肝細(xì)胞癌最常見的原因，并且主要集中在其診斷效用上[13-15]，很少有研究關(guān)注PIVKA-Ⅱ在肝細(xì)胞癌介入治療療效預(yù)后評(píng)價(jià)方面的應(yīng)用，而在中國(guó)和許多其他亞洲國(guó)家則是HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌占主導(dǎo)地位，缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)或區(qū)域/國(guó)家指南來支持不同人群中的臨床實(shí)踐[16-18]。

袁聯(lián)文等[19]研究表明，73.9%肝癌組織PIVKA-Ⅱ染色陽(yáng)性，該研究從組織學(xué)角度證實(shí)血清PIVKA-Ⅱ主要來源于肝癌組織。將血清學(xué)反應(yīng)作為腫瘤負(fù)荷降低的指標(biāo)是建立在腫瘤標(biāo)志物初始升高由肝細(xì)胞癌導(dǎo)致的前提下。根據(jù)一項(xiàng)中國(guó)人群的PIVKA-Ⅱ相關(guān)研究[12]，PIVKA-Ⅱ的cut-off值為40.00 mAU/ml更加合理。有研究表明，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的變化程度與mRECIST分期呈強(qiáng)相關(guān)[10-11]，PIVKA-Ⅱ趨勢(shì)與總體反應(yīng)率和疾病控制率顯著相關(guān)[17]，因而未進(jìn)行PIVKA-Ⅱ變化程度的受試者工作特征曲線分析尋找最佳臨界點(diǎn)。在本研究中，采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)，而不是傳統(tǒng)的RECIST或歐洲肝病學(xué)會(huì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]。考慮到mRECIST和歐洲肝病學(xué)會(huì)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的一致性程度和較傳統(tǒng)的RECIST標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)勢(shì)[20]，在本研究中使用mRECIST評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更加合理。

表4 以影像學(xué)反應(yīng)為金標(biāo)準(zhǔn)時(shí)PIVKA-Ⅱ血清學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)真實(shí)性及可靠性指標(biāo)

本研究認(rèn)為，PIVKA-Ⅱ?qū)Ω渭?xì)胞癌TACE短期療效有良好的評(píng)價(jià)價(jià)值，對(duì)影像學(xué)反應(yīng)評(píng)價(jià)有補(bǔ)充作用，這與Park等[9]和Hiraoka等[10]研究結(jié)果基本一致，但本研究尚存在一些不足：(1)采用單中心回顧性分析，入排標(biāo)準(zhǔn)較寬松且樣本量較小，易導(dǎo)致偏倚；(2)短期療效評(píng)價(jià)未能進(jìn)一步分析患者的生存期；(3)PIVKA-Ⅱ的cut-off值為40.00 mAU/ml時(shí)診斷肝細(xì)胞癌的敏感度和特異度均優(yōu)于AFP[21]，本研究?jī)H納入PIVKA-Ⅱ水平升高的患者，分析其血清學(xué)反應(yīng)療效評(píng)價(jià)價(jià)值可能存在一定的選擇偏倚；(4)患者PIVKA-Ⅱ血清水平與腫瘤數(shù)量、大小、臨床分期、血管侵犯等預(yù)后因素的相關(guān)性未予以進(jìn)一步分析。因此，相關(guān)結(jié)論尚需大樣本、多中心以及前瞻性臨床隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)。