陳 薇，洪汝濤，劉曉昌，胡華青

安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 a.消化內科； b.體檢中心，合肥 230022

自身免疫性肝炎(AIH)是一種由異常自身免疫反應介導的慢性進行性肝實質的炎癥，肝臟的長期炎癥和反復損傷可導致肝纖維化，最終發(fā)展至肝硬化、肝衰竭甚至死亡。最近的研究[1]表明，79%的AIH患者肝纖維化在免疫抑制劑的治療過程中可以得到減慢或避免。因此，動態(tài)監(jiān)測AIH肝纖維化的進展將有助于臨床醫(yī)生制訂迅速、系統(tǒng)的個體化治療方案，延緩肝硬化的發(fā)生，提高患者生存率。肝活檢作為診斷肝纖維化的金標準，具有有創(chuàng)、成本高、禁忌證和并發(fā)癥等限制因素，臨床上不易被患者接受。相比之下，非侵入性肝纖維化血清學模型具有無創(chuàng)、簡便易行和可反復操作等優(yōu)點，如基于4項因素的肝纖維化指數(shù)(fibrosis index based on the 4 factors，F(xiàn)IB-4)、天冬氨酸氨基轉移酶-血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI)和球蛋白-血小板指數(shù)(globulin-platelet index，GPI)[2]等，為動態(tài)監(jiān)測肝纖維化的進展提供了機會。本研究通過分析AIH患者的臨床及血清學資料，探究FIB-4、APRI和GPI三種模型對AIH顯著肝纖維化的診斷價值，旨在幫助監(jiān)測疾病進展，減少部分患者對肝活檢的需求。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2011年11月-2019年5月在本院住院且行肝活檢確診的AIH患者，診斷標準依據(jù)2008年國際自身免疫性肝炎小組(IAIHG)提出的AIH簡化診斷積分[3]，確診≥7分，對于不典型患者依據(jù)IAIHG于1999年提出的AIH傳統(tǒng)積分系統(tǒng)[4]進行評估，治療前評分≥16分，治療后評分≥18分可確診。對照組選取年齡與性別相匹配的健康人群。排除標準：(1)合并病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損傷；(2)合并其他自身免疫性肝病如原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎；(3)肝遺傳性、代謝性疾??；(4)肝癌、肝移植者；(5)資料不全者；(6)肝活檢病理不能進行肝纖維化分期者。

1.2 數(shù)據(jù)采集 (1)基本信息：年齡、性別、主要癥狀、用藥史、病毒感染史、是否合并其他自身免疫性疾病等。(2)血清學指標：包括PLT、Alb、ALT、AST、ALP、GGT、球蛋白(Glo)、免疫球蛋白G(IgG)等；血清學指標均為肝活檢前后1周內采集。(3)肝組織病理：所有肝活檢均在超聲引導下進行，標本長度為1.0～2.0 cm，用甲醛固定，進行石蠟包埋，作連續(xù)切片，采用HE染色及網狀纖維和(或)Masson三色染色，每個標本鏡下至少包括6個匯管區(qū)，由2名病理醫(yī)師獨立閱片診斷。肝纖維化分期參照《病毒性肝炎防治方案》[5]，S0：無肝纖維化；S1：匯管區(qū)纖維化擴大，局限竇周及小葉內纖維化；S2：匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間隔形成，小葉結構保留；S3：纖維間隔伴小葉結構紊亂，無肝硬化；S4：早期肝硬化。本研究中的AIH患者肝纖維化程度分為2組：S1，輕度肝纖維化；S2～S4，顯著肝纖維化。

1.4 倫理學審查 本研究經安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批(批號：PJ2020-06-28)。

2 結果

2.1 一般資料 共納入47例AIH患者，其中男7例，女40例，年齡(53.55±12.82)歲，主要癥狀為黃疸、納差、乏力、腹脹和皮膚瘙癢等。47例AIH患者中抗核抗體陽性者46例(97.9%)，抗平滑肌抗體陽性者2例(4.3%)，抗可溶性肝抗原抗體陽性者4例(8.5%)，合并抗中性粒細胞胞漿抗體陽性者2例(4.3%)，合并抗SS-A52/SS-A60抗體陽性者15例(31.9%)。根據(jù)肝組織病理學結果，AIH患者中S1期16例(34.0%)，≥S2期31例(66.0%)。對照組共納入47例，其中男8例，女39例，年齡(52.74±10.34)歲。

2.2 AIH組和對照組血清學指標及各模型比較 與對照組相比，AIH組的Glo、ALT、AST、ALP、GGT、FIB-4、APRI和GPI水平均升高，PLT和Alb水平均降低，差異均具有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05)(表1)。

2.3 血清學指標及各模型在AIH組內的比較 年齡、PLT、GGT、FIB-4和GPI在輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異均有統(tǒng)計學意義(P值均<0.05) (表2)。

2.4 AIH患者顯著肝纖維化的單因素分析 采用二元logistic回歸分析影響因素，結果顯示年齡(OR=1.074, 95%CI:1.013～1.139,P=0.017)、PLT(OR=0.987, 95%CI: 0.978～0.997,P=0.010)、FIB-4(OR=1.339, 95%CI: 1.046～1.713,P=0.021)和GPI(OR=4.449, 95%CI: 1.319～15.008,P=0.016)為AIH顯著肝纖維化的影響因素。

2.5 血清學模型對AIH顯著肝纖維化的診斷效能 在所有模型中，GPI對AIH顯著肝纖維化的診斷效能最高，其AUC為0.810，最佳截斷值為1.80，敏感度為83.9%，特異度為81.2%(表3，圖1)。

表1 AIH組和對照組血清學指標及各模型比較

表2 血清學指標及各模型在AIH組內的比較

表3 血清學模型對AIH顯著肝纖維化的診斷價值

3 討論

GPI模型由Glo和PLT比率組成，對慢性乙型肝炎(CHB)和慢性丙型肝炎肝纖維化均有預測價值[2,6]，且比FIB-4和APRI更能準確地預測肝硬化[7]。本研究發(fā)現(xiàn)GPI對AIH顯著肝纖維化也具有較高的診斷價值(AUC=0.810)，最佳截斷值為1.80，敏感度為83.9%，特異度為81.2%，陽性預測值為89.7%，陰性預測值為72.2%。依據(jù)此截斷值，GPI對AIH顯著肝纖維化和無顯著肝纖維化的診斷準確度可達83.0%，有助于減少部分患者對肝活檢的需要，尤其對于那些在治療過程中需隨訪肝組織學嚴重程度而又不愿意接受肝活檢的患者，GPI模型可以提供參考。

許多研究[8-9]中均已證明PLT與肝纖維化嚴重程度獨立相關，大部分肝纖維化血清學模型也是以PLT為基礎建立的，如GPI、FIB-4和APRI，但是本研究中無論是FIB-4、APRI，還是單一的PLT指標，其對AIH顯著肝纖維化的診斷效能均低于GPI模型。GPI對AIH肝纖維化的良好預測價值可能還與Glo水平有關。早期研究[7]表明Glo與CHB肝纖維化嚴重程度具有相關性。Wang等[9]一項包括218例CHB、AIH和原發(fā)性膽汁性膽管炎患者的研究也表明Glo是顯著肝纖維化的預測因子，而AIH的基本特征之一即為高IgG或γ-球蛋白血癥，IgG水平的下降被認為與肝損傷好轉相關，也有研究[10]表明IgG與肝臟炎癥程度呈正相關。本研究中，AIH組的Glo水平高于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學意義，但是Glo在AIH輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異卻無統(tǒng)計學意義，這可能與樣本分布不均有關。本研究與Wang等[9]研究分組相同，但Wang等研究以無或輕度肝纖維化患者為主(63.8%)，本研究以顯著肝纖維化患者為主(66.0%)，樣本分布的不均可能會造成統(tǒng)計學上的偏倚，未來需要更多更大樣本的研究進一步驗證Glo與AIH肝纖維化的相關性。

FIB-4、APRI是較早提出的兩種非侵入性血清學模型，對肝纖維化的診斷有一定價值[11]。與之前研究一致[12-13]，本研究顯示FIB-4為AIH顯著肝纖維化的預測因子，但是APRI對AIH顯著肝纖維化卻無診斷意義(P=0.271)，盡管Liu等[14]曾報道APRI對AIH肝硬化具有診斷價值，但診斷效能也較低(AUC=0.666)，一個可能的原因是AIH臨床病程具有不斷加重和緩解的特點，AST和ALT水平隨著炎癥的激活和緩解波動較大，另一個可能的原因是APRI未考慮到年齡因素的影響。本研究顯示年齡在AIH輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異具有統(tǒng)計學意義(P=0.010)，且后者的平均年齡更高，這可能與AIH的疾病特點和診斷延遲有關。由于低發(fā)病率和高異質性，AIH的診斷一直存在挑戰(zhàn)，老年患者又通常表現(xiàn)出較少臨床癥狀，可能在初次診斷時已經進展至嚴重肝纖維化階段[15]，Chen等[16]一項薈萃分析也表明老年AIH患者表現(xiàn)為無癥狀、發(fā)生肝硬化的可能性更大。因此，與APRI相比，F(xiàn)IB-4納入了年齡指標，可能更適用于反映AIH肝組織學的嚴重程度。

GGT為膽汁淤積酶的一種，在AIH患者中多在正常范圍或輕度增加，但有研究[17]表明在使用嗎替麥考酚酯治療AIH的過程中，隨著病情的緩解，GGT水平會下降，可能是幫助獨立預測治療反應的重要因子。既往研究[18]也表明GGT與肝纖維化分期呈正相關(rs=0.24，P<0.001)，本研究中GGT在輕度肝纖維化和顯著肝纖維化之間的差異具有統(tǒng)計學意義，但是后者的GGT水平更低，這可能與治療用藥的影響有關。本研究納入的AIH患者中87.2%(41/47)為初治患者，但顯著肝纖維化患者中合并其他自身免疫性疾病者(如類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)明顯高于輕度肝纖維化患者(11/31 vs 3/16)，且在診斷AIH時已經使用免疫抑制劑，這可能會影響AIH肝臟酶學的表達。因此，GGT是否與AIH肝臟炎癥和肝纖維化相關還需要進一步研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)GPI模型對AIH顯著肝纖維化具有良好的預測價值，有助于減少部分患者對肝活檢的需求。但是本研究也存在不足之處，由于AIH的低發(fā)病率、低診斷率以及嚴格的篩選條件，本研究的樣本量較少，也因此未納入驗證組，未來需要更大樣本的前瞻性研究進一步驗證GPI模型對AIH肝纖維化的預測價值。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：陳薇負責課題設計，收集數(shù)據(jù)，資料分析，撰寫論文；洪汝濤指導課題設計和撰寫文章并最后定稿；劉曉昌指導數(shù)據(jù)分析，擬定寫作思路，對文章的知識性內容做批評性審閱；胡華青參與收集數(shù)據(jù)，統(tǒng)計分析。