方丹楓 葉 斌 余永國(guó) 張志剛 李 星

1.臺(tái)州市中心醫(yī)院（臺(tái)州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）兒內(nèi)科（浙江臺(tái)州 318000）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院兒童內(nèi)分泌遺傳科（上海 200092）

Coffin-Siris 綜合征（Coffin-Siris syndrome，CSS）是一種罕見的遺傳性疾病，以常染色體顯性遺傳方式遺傳，男女發(fā)病比例無差異。CSS于1970年首次報(bào)道，典型臨床表現(xiàn)為不同程度的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力低下、肌張力低下、第五指/趾發(fā)育不全、典型特征性特殊面容（面容粗糙、前發(fā)際線低、濃眉、長(zhǎng)睫毛、塌鼻梁、鼻尖寬、嘴大、上唇薄、下唇厚），部分患者伴有多毛或毛發(fā)稀疏，此外還可合并有心臟、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和/或中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形，且可有喂養(yǎng)困難、眼科疾病、聽力障礙、行為異常等癥狀。本文報(bào)告1 例喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)發(fā)育落后伴特殊面容患兒，經(jīng)高通量測(cè)序技術(shù)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)6號(hào)染色體上ARID1B基因（NM_020732.3）：c.6683C>A（p.Ser2228*）的新發(fā)變異，軟件預(yù)測(cè)有致病性。

1 臨床資料

患兒，男，6 歲2 月齡，因生長(zhǎng)落后就診。患兒G1P1，足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.75 kg。出生后即出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)緩慢，5 月齡時(shí)體質(zhì)量4.2 kg，曾至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診疑為“乳糖不耐受”，予無乳糖配方奶喂養(yǎng)3個(gè)月，效果不理想。3歲時(shí)患兒身高83.7 cm（－3.45 SD），體質(zhì)量10.1 kg（－2.99 SD），頭圍48.0 cm（－1.23 SD）；運(yùn)動(dòng)及智力發(fā)育明顯落后，2.5歲會(huì)走路，目前僅會(huì)無意識(shí)叫“爸爸”，拒與人互動(dòng)，多動(dòng)，且有攻擊行為?；純河邢忍煨院碥浌前l(fā)育不良史，心臟B超示房間隔缺損（二孔區(qū)2 mm）。父母表型無異常，非近親結(jié)婚，母孕期體健。入院體格檢查：身高101.2 cm（－3.72 SD），體質(zhì)量14.4 kg（－2.75 SD），頭圍50.0 cm（－1.15 SD）；眉毛濃密，前額發(fā)際線較低，長(zhǎng)睫毛，塌鼻梁，鼻尖寬，嘴大，上嘴唇薄，下嘴唇厚（圖1），漏斗胸；聽力、視力無異常，心肺腹無異常；神經(jīng)系統(tǒng)檢查無陽(yáng)性體征；第五指趾無畸形，四肢及脊柱無畸形，全身皮膚無色素沉著或白斑，無多毛。3歲時(shí)嬰幼兒智能發(fā)育測(cè)驗(yàn)（CDCC）：智力發(fā)展指數(shù)（MDI）<50（相當(dāng)于17.6月齡），運(yùn)動(dòng)發(fā)展指數(shù)（PDI）<50（相當(dāng)于24月齡）。4歲時(shí)韋氏學(xué)齡前期及初小兒童智力測(cè)驗(yàn)量表（WPPSI）總IQ<55，提示中度智力落后。腦電圖無異常。入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血液生化、甲狀腺功能均無異常；類胰島素生長(zhǎng)因子I為62 μg/L，類胰島素生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3為3.5 μg/mL；生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)中生長(zhǎng)激素峰值5.3 ng/mL（可樂定，60 min），3.5 ng/mL（精氨酸，30 min）；染色體為46，XY；骨齡片提示5歲；垂體磁共振（MRI）未見異常。

圖1 患兒特殊面容

根據(jù)患兒存在生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、智力落后、先天性心臟病等多方面異常，且伴有特殊面容，常規(guī)染色體檢查未見異常，考慮可能存在遺傳性疾病，故行全外顯子測(cè)序以明確病因。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核、患兒父母簽署知情同意書后，抽取患兒和父母外周血送上海市兒科醫(yī)學(xué)研究所行高通量全外顯子測(cè)序。結(jié)果顯示，患兒6號(hào)染色體上存在c.6683C>A（p.Ser2228*）變異（圖2），為ARID1B基因上一個(gè)未見報(bào)道的新發(fā)雜合性變異，該變異導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯截短。其在正常人群數(shù)據(jù)庫(kù)中為低頻變異，PP3生物信息學(xué)蛋白功能綜合性預(yù)測(cè)軟件REVEL 預(yù)測(cè)為有致病性。結(jié)合患兒存在較典型的CSS 臨床表型，患兒父母親表型無異常，父母親外周血一代測(cè)序驗(yàn)證均未發(fā)現(xiàn)該基因變異，考慮該新發(fā)雜合性變異存在致病性。

圖2 患兒及父母基因測(cè)序結(jié)果

2 討論

目前國(guó)內(nèi)外確診報(bào)道CSS 200 余例[1]。研究發(fā)現(xiàn)CSS 的發(fā)生與SWI/SNF 復(fù)合物的異常改變相關(guān)。SWI/SNF 復(fù)合物是一種進(jìn)化保守、由多個(gè)亞單位組成的染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物，該復(fù)合物可利用ATP水解產(chǎn)生的能量驅(qū)動(dòng)核小體使染色體重構(gòu)，在細(xì)胞中調(diào)控大量的基因表達(dá)，該復(fù)合物異常影響機(jī)體廣泛的生理過程，可導(dǎo)致CSS 發(fā)生。大量研究表明，SWI/SNF 復(fù)合物的異常改變主要與AIRD1A、AIRD1B、SMARCA4、SMARCB1、SMATCE1、SOX11六個(gè)基因相關(guān)；近期有研究新發(fā)現(xiàn)SMARCA 2基因、PHF 6基因的致病性變異也可能與之相關(guān)[1-3]。其中約60%以上CSS患者有ARID1B基因變異，主要是點(diǎn)突變，少數(shù)患者存在大片段缺失[1、4]。ARID1B基因位于染色體6q25.3區(qū)，全長(zhǎng)約433 kb，包含24個(gè)外顯子，并產(chǎn)生9 648 bp轉(zhuǎn)錄本。該基因編碼的蛋白包含2 249 個(gè)氨基酸，所編碼的蛋白具有典型的AT富含結(jié)構(gòu)域（AT-rich interactive domain），可參與SWI/SNF復(fù)合物的募集作用與DNA結(jié)構(gòu)域結(jié)合，而且該基因在多種細(xì)胞中表達(dá)。研究表明其在大腦發(fā)育早期過程中發(fā)揮重要作用，與ARID1B相關(guān)的SWI/SNF復(fù)合物參與哺乳動(dòng)物大腦內(nèi)的神經(jīng)元分化和成熟過程，特別是發(fā)展成椎體神經(jīng)元以生成復(fù)雜的樹突結(jié)構(gòu)[5-6]。

在臨床表型上CSS患兒存在異質(zhì)性，且在生長(zhǎng)的不同時(shí)期存在差異，隨著年齡增長(zhǎng)，患兒的臨床表型日趨明顯。嬰兒期臨床表型不明顯，可能會(huì)有一些先天性外形異常，包括第五指趾遠(yuǎn)端和/或指甲發(fā)育不全，特殊面容；除卻外形特征，在嬰兒期可能首先被家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)的問題包括喂養(yǎng)困難（90%）、生長(zhǎng)緩慢（90%）、低鉀血癥（75%）、癲癇發(fā)作（50%）、聽力障礙（45%）、視力障礙（40%）、先天性心臟病（35%）、泌尿生殖系統(tǒng)畸形（35%）[7-8]。兒童期臨床表現(xiàn)日益明顯，可有較明顯不同程度的發(fā)育和認(rèn)知遲緩，其中語(yǔ)言表達(dá)障礙較突出。研究表明，CSS 患兒通常有中到重度的智力落后（IQ在40到69之間），但也有報(bào)道IQ高達(dá)97的CSS患兒[2]。除常見的典型癥狀外，約1/3患兒有先天性心臟病，包括室間隔缺損、房間隔缺損、法洛四聯(lián)癥等；約1/3 患兒有泌尿系生殖系統(tǒng)畸形，最常見有隱睪、尿道下裂、馬蹄腎等[7-8]；此外還可合并生長(zhǎng)落后、多種類型的癲癇發(fā)作、胼胝體發(fā)育不全、關(guān)節(jié)松弛、脊柱側(cè)彎、疝氣、眼瞼下垂、視力障礙、白內(nèi)障、青光眼、白癜風(fēng)、多發(fā)黑色素痣、多動(dòng)、自閉及攻擊性行為等多系統(tǒng)癥狀[7-10]。盡管導(dǎo)致CSS的基因的致病變異與腫瘤發(fā)生有關(guān)，但目前缺乏腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)。目前文獻(xiàn)報(bào)道3例CSS 患者有腫瘤疾病，包括肝母細(xì)胞瘤（ARID1A致病變異）、甲狀腺乳頭狀癌（4.2 mb片段缺失，其中包括ARID1B基因）、神經(jīng)鞘瘤（SMARCB1致病變異）[11-14]。

在臨床工作中，對(duì)于存在以上疑似臨床表型患兒建議盡早行多基因組檢測(cè)或全外顯子測(cè)序以明確診斷。對(duì)于CSS患者，在確診后需先進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，包括生長(zhǎng)發(fā)育、智力、神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、膳食營(yíng)養(yǎng)、眼科、聽覺、心臟超聲、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等評(píng)估，且需定期隨訪監(jiān)測(cè)。目前CSS 尚無根治方法，治療重點(diǎn)在于對(duì)已出現(xiàn)的并發(fā)癥進(jìn)行對(duì)癥治療緩解相關(guān)癥狀（如對(duì)喂養(yǎng)困難者的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、鼻飼喂養(yǎng)；先天性心臟病、尿道下裂等各臟器畸形者手術(shù)治療；視力矯正；聽力障礙者使用助聽器等），還有對(duì)先證者家庭進(jìn)行遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷、胚胎植入前的遺傳診斷。

本例患兒宮內(nèi)發(fā)育未見明顯異常，生后出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)緩慢、運(yùn)動(dòng)智力發(fā)育落后，且曾被誤診為乳糖不耐受、腦癱，就診時(shí)患兒具有特殊面容、房間隔缺損、骨齡落后、生長(zhǎng)激素缺乏，染色體結(jié)果無異常，最終利用高通量全外顯子測(cè)序檢查發(fā)現(xiàn)ARID1B基因存在新發(fā)變異，故診斷為CSS。目前患兒運(yùn)動(dòng)發(fā)育尚可，但智力發(fā)育仍明顯落后，且出現(xiàn)自閉、多動(dòng)、攻擊性行為。建議家長(zhǎng)每6～12個(gè)月定期至心胸外科、內(nèi)分泌科、兒?？啤⒀劭频入S訪評(píng)估，并繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。針對(duì)生長(zhǎng)遲緩、生長(zhǎng)激素缺乏給予生長(zhǎng)激素治療。目前患兒生長(zhǎng)激素治療效果尚可，0.135 IU/(kg·d)治療8個(gè)月，身高增高5.3 cm，從－3.72 SD上升至－3.40 SD，但對(duì)于生長(zhǎng)激素治療效果仍需進(jìn)一步隨訪觀察。

綜上，目前CSS 全球報(bào)道病例數(shù)較少。本例患兒經(jīng)高通量測(cè)序發(fā)現(xiàn)ARID1B基因1個(gè)新的點(diǎn)突變，充實(shí)了中國(guó)人群ARID1B基因的變異數(shù)據(jù)庫(kù)，且可為本例患兒家庭的遺傳咨詢提供依據(jù)。建議在生育下一胎或下一代時(shí)可行產(chǎn)前診斷（孕期羊水或絨毛基因檢測(cè)）或胚胎植入前遺傳診斷（第三代試管）。對(duì)于在本例患兒ARID1B基因發(fā)現(xiàn)的新的點(diǎn)突變的致病性有待進(jìn)一步研究。