華蕾，王春杰，楊婷婷，劉莉莉，王艷艷，李明霞，王占聚

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院 臨床醫(yī)學(xué)院 山東 濰坊 261053；2.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 血液科，山東 濰坊 261031）

彌漫大B細胞淋巴瘤 （diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL） 是最常見的非霍奇金淋巴瘤 （non-Hodgkin's lymphoma，NHL） 亞型，占全部NHL的30%～40%[1-2]，是最有代表性和侵襲性的非霍奇金淋巴瘤。盡管標準的免疫化學(xué)療法，如R-CHOP方案 （利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、羥基柔紅霉素、長春新堿和潑尼松龍） 的不斷完善和造血干細胞移植的應(yīng)用，已被證實對DLBCL患者預(yù)后有益，但仍有40%的患者療效差[3]，因此通過預(yù)后評估系統(tǒng)早期識別這類患者顯得尤為重要。國內(nèi)外研究表明[4-7]，性別、年齡、初診分期、B癥狀、血清乳酸脫氫酶 （lactate dehydrogenase，LDH） 、東部腫瘤協(xié)作組 （Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG） 評分、治療前貧血程度等因素是影響DLBCL患者預(yù)后的危險因素。結(jié)合既往研究，本研究擬探討在使用利妥昔單抗的情況下，影響DLBCL患者預(yù)后的因素。然而，無論在未接受化療的患者中，還是在沒有骨髓受累的患者中，貧血通常與淋巴瘤有關(guān)[8]。因此，本研究也評估治療前血紅蛋白 （Hemoglobin，Hb） 的重要性及其對DLBCL患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月—2018年3月濰坊市人民醫(yī)院收治臨床資料完整的DLBCL患者113例。其中，男性62例，女性51例；平均年齡 （56.82±12.138） 歲。所有患者符合《中國彌漫大B細胞淋巴瘤診斷與治療指南》 （2013年版）[9]中的相關(guān)診斷標準。納入標準：①所有病例根據(jù)實驗室檢查、臨床表現(xiàn)及病理學(xué)結(jié)果符合DLBCL診斷標準。②初次確診在本院治療，且至少應(yīng)用R-CHOP方案治療6個療程。③臨床資料完整。排除標準：①合并急性感染或其他惡性腫瘤等不適合參與研究的患者。②嚴重肝、腎、心功能不全患者。③中途轉(zhuǎn)院治療或應(yīng)用R-CHOP方案治療少于6個療程的患者。④臨床資料不完整者。病例資料收集內(nèi)容包括患者性別、初診時年齡、初次確診時間、復(fù)發(fā)或疾病進展時間、初診時累及部位、B癥狀的存在、實驗室檢查結(jié)果[白蛋白 （Albumin，ALB） 、Hb、LDH]、骨髓是否受累、Ann Arbor分期、ECOG評分。獲得診斷后且在開始治療前的全血細胞計數(shù)，考慮到性別的差異會影響血紅蛋白的水平，結(jié)合我國貧血診斷標準，將男性患者全血細胞計數(shù)中Hb 水平的正常下限 （lower limit of normal，LLN） 設(shè)定為120 g/L，女性患者設(shè)定為110 g/L[10]。根據(jù)國家癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標準4.0版，對貧血嚴重程度進行如下分級：0級 （G0） ＞LLN；1級 （G1），＜LLN～100 g/L；2級 （G2），＜100～80 g/L；3級 （G3），＜80 g/L或進行輸血；4級 （G4） 危及患者生命[6]。所有入組患者在治療前行PET-CT 進行評估。

1.2 治療方案及療效標準

所有患者采用含有利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍 （R-CHOP） 的標準免疫化學(xué)療法。第1天給予750 mg/m2環(huán)磷酰胺，50 mg/m2多柔比星和1.4 mg/m2（最大劑量2.0 mg/m2） 長春新堿，第1～5天，100 mg/m2潑尼松龍；每周期375 mg/m2利妥昔單抗 （第0天給予） ；21 d為1個療程，至少接受6個療程。患者治療后進行PET-CT檢查，評價治療效果，評價療效標準[11]為：①完全緩解，所有的病灶證據(jù)均消失。②部分緩解，可測量病灶縮小，無新病灶。③疾病穩(wěn)定，未達到完全緩解、部分緩解或疾病進展。④復(fù)發(fā)或疾病進展，任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%。本研究將①、②界定為預(yù)后較好，其余為較差。

1.3 隨訪

對所有入組患者通過電話或住院病歷隨訪，記錄患者的生存相關(guān)情況。隨訪日期截止到2019年3月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件，對納入研究的因素進行多因素二元非條件Logistic回歸模型分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床分期

Ann Arbor分期：I、Ⅱ期 （早期） 46例，Ⅲ、Ⅳ期 （進展期） 67例；Hb：0級19例，1級19例，2級31例，3級44例；有B癥狀者69例，無B癥狀者44例；ECOG評分：＜2分者79例，≥2分者34例；骨髓受累者18例，骨髓未受累者95例。

2.2 影響DLBCL患者預(yù)后的單因素分析

年齡、Ann Arbor分期、ECOG 評分、骨髓是否受累、LDH、ALB、Hb 2級 （G2） 、Hb 3級 （G3） 均是影響DLBCL患者預(yù)后的因素 （P＜0.05）。性別、B癥狀、Hb 1級 （G1） 在不同預(yù)后組別比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。雖Hb 1級 （G1） 在不同預(yù)后組別比較無差異，但Hb 整體這一因素 （P=0.000） 是影響DLBCL患者的預(yù)后因素，故將其整體及每個分級納入多因素分析。通過趨勢檢驗發(fā)現(xiàn)貧血程度越嚴重，患者預(yù)后越差 （χ2=27.415，P=0.000）。見表1。

2.3 影響患者預(yù)后的多因素二元非條件Logistic回歸模型分析

把單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素二元非條件Logistic回歸，分析發(fā)現(xiàn)，年齡越大其預(yù)后越差，Ann Arbor分期≥Ⅲ期的患者預(yù)后較差，骨髓受累的患者比骨髓未受累的預(yù)后差，以化療前血紅蛋白G0為對照組，化療前HB 1級 （G1） 對患者預(yù)后尚好，化療前Hb ≥2級 （G2） 的患者預(yù)后較差。擬合的Logistic回歸方程為：Logit （P） =-10.201+0.134×年齡+1.533×分期+2.271×骨髓受累-0.744×1級 （G1） +2.250×2級 （G2） +3.881×3級 （G3）。見表2。

表1 影響患者預(yù)后的單因素二元非條件Logistic回歸分析參數(shù)

3 討論

DLBCL 臨床和預(yù)后均具有較大的異質(zhì)性。盡管R-CHOP方案能較好地控制患者的病情，但每年仍有不少患者死于該疾病。因此，對DLBCL患者臨床預(yù)后的分析相當重要。在單變量分析中，與較差預(yù)后相關(guān)的因素包括年齡、Ann Arbor分期、Hb、ECOG 評分、骨髓是否受累、LDH、ALB，除年齡這一因素外與MATSUMOTO 等[6]的研究結(jié)果基本一致，這可能與本研究納入患者的年齡基數(shù)有關(guān)。多變量分析顯示年齡、Ann Arbor分期≥Ⅲ期、骨髓受累、Hb 2級 （G2） 、Hb3級 （G3） 仍是DLBCL患者預(yù)后較差的危險因素。ADAMS等[11]研究發(fā)現(xiàn)治療前貧血的DLBCL患者預(yù)后更差。本研究亦發(fā)現(xiàn)，治療前Hb的分級影響患者預(yù)后情況，Hb 1級 （G1） 與患者預(yù)后無關(guān)，治療前Hb ≥2級 （G2） 的患者預(yù)后差，而且化療前貧血程度越嚴重，患者的預(yù)后情況越差。MATSUMOTO 等[6]分析顯示Ann Arbor分期≥Ⅲ期、Hb ≤100g/L、骨髓受累是影響DLBCL患者預(yù)后的風(fēng)險因素，且對該因素分別進行評分，并將其總和作為無進展生存期 （progression-free survival，PFS）和總生存期 （overall survival，OS） 的預(yù)后指標進行測試，R-CHOP方案患者的評分為0 （79例） 、評分為1 （81例）和評分為2 （27例） 的3年P(guān)FS分別為89.1%、73.9%和35.5%，其3年OS分別為94.6%、82.0%和61.4%。NAKAYAMA 等[12]的最近一項研究發(fā)現(xiàn)DLBCL患者在治療前存在貧血與更差的OS和PFS相關(guān)，對有和無貧血的患者，3年OS分別為46%和75%，PFS分別為36%和65%。本研究表明，在應(yīng)用R-CHOP方案治療的DLBCL患者中，患者的年齡、臨床分期、骨髓是否受累和治療前Hb的分級是影響患者預(yù)后的重要因素，這與國內(nèi)外多數(shù)研究結(jié)果一致[6-7，11]。此外，本研究亦發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者治療前貧血程度與預(yù)后相關(guān)，這可能為進一步提高患者的預(yù)后提供了新的思路。

由于Hb 是標準的實驗室參數(shù)，容易測量且價格便宜，而且在臨床中有高度的可重復(fù)性，因此，Hb 相對容易納入新的預(yù)后指數(shù)中。眾所周知，在濾泡性淋巴瘤中，Hb＜120g/L 被認為是預(yù)后不良的因素，在臨床實踐中經(jīng)常被用作評估預(yù)后的一部分，但CHEN 等[13]的研究數(shù)據(jù)表明，在應(yīng)用利妥昔單抗的免疫化療的DLBCL患者中，Hb＜120g/L與較差的PFS或OS 尚無相關(guān)性。最近，HONG 等[7]的研究中，Hb ≤100g/L的貧血顯示與較差的預(yù)后有關(guān)，與本研究結(jié)果一致。

Hb 影響DLBCL患者預(yù)后的原因仍然是不確定的，DLBCL 中發(fā)生貧血的機制與多種因素有關(guān)。目前相關(guān)研究中已經(jīng)提出幾種機制：骨髓受累，自身免疫性溶血，白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-10 在內(nèi)的旁分泌和內(nèi)分泌細胞因子的抑制作用和促紅細胞生成素產(chǎn)生的腫瘤壞死因子α 以及體內(nèi)紅細胞生成素對紅細胞生成素的反應(yīng)受損均已被證實[14-17]。在TISI 等[18]的一項研究中，特別是升高的IL-6 被確定是DLBCL 貧血發(fā)生的主要因素，而升高的血清IL-6 也是DLBCL患者預(yù)后受損的指標[19]。有研究[20]顯示貧血是侵襲性NHL患者OS的重要預(yù)后指標，但在DLBCL中鮮有報道。

本研究結(jié)果表明，在應(yīng)用包含利妥昔單抗的標準療法治療的DLBCL患者中，治療前的貧血程度可以作為預(yù)測患者預(yù)后的參考指標。治療前Hb ≥2級 （G2），患者貧血程度越嚴重，其預(yù)后越差。因此，治療前的Hb分級是DLBCL患者潛在的預(yù)后因子。綜上所述，Hb與DLBCL 臨床預(yù)后相關(guān)，有必要在臨床治療過程中予以關(guān)注。