邢貞建 李祥 江慧賢 鐘洪蘭 李昕潔

廣州市胸科醫(yī)院1藥劑科，2內科（廣州510095）；3廣東省食品藥品職業(yè)技術學校（廣州510663）

利奈唑胺作為常用的抗革蘭陽性桿菌藥，對結核分枝桿菌也具有良好抑制作用[1]，使用含利奈唑胺的抗結核治療方案可獲得更好的臨床效果[2]，2016年起世衛(wèi)組織將其列為耐藥結核治療的核心藥物[3-4]。雖然利奈唑胺在抗結核療效上有明顯優(yōu)勢，但由于較高的不良反應發(fā)生率而在具體劑量上尚無統(tǒng)一標準。在治療成人MDR-TB和XDR-TB時建議的劑量在300～1 200 mg/d，劑量跨度大。雖然小劑量（300～600 mg/d）也會取得良好臨床效果[5]，但這些結果多來源于臨床經(jīng)驗，較少見統(tǒng)計學等客觀評價。蒙特卡洛方法通過大量模擬計算，對醫(yī)院常見致病菌的治療方案進行了研究[6-7]，幫助發(fā)現(xiàn)高效的抗菌治療方法。本文擬將該方法用于耐藥結核方案的優(yōu)化，為耐藥結核臨床治療方案的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 PK/PD數(shù)據(jù)從已發(fā)表文獻中選擇耐藥菌株對利奈唑胺的最低抑菌濃度（MIC）。因既往文獻報道的耐藥菌株對利奈唑胺的MIC 存在一定地區(qū)差異，為體現(xiàn)總體情況，本文選擇來自全國耐藥基線調查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，MIC分布情況見表1。利奈唑胺藥動學數(shù)據(jù)選擇中國成人群體藥動學研究的結果，感染患者穩(wěn)態(tài)時表觀分布容積38.84 L，表觀清除率（CL）4.7 L/h[9]，游離藥物分數(shù)0.69。

1.2 給藥方案根據(jù)利奈唑胺用于結核的相關指南[10-11]建議對成人耐藥結核可使用降階梯療法或中低劑量療法。降階梯療法為利奈唑胺初始劑量為600 mg，q12h，4～6周后減量為600 mg，qd；如出現(xiàn)嚴重不良反應還可減為300 mg/d。中低劑量療法為利奈唑胺600 mg/d，如出現(xiàn)嚴重不良反應減為300 mg/d。因此本文確定3種給藥方案：1 200、600和300 mg/d。

表1 耐藥菌株對利奈唑胺的MIC分布Tab.1 MIC distributions for linezolid

1.3 PK/PD模型利奈唑胺作為時間依賴性抗菌藥，其對細菌的作用效果與藥物的暴露如谷濃度、24 h時間曲線下面積（AUC）及對應細菌的MIC有關[12]。在利奈唑胺對MRSA的藥效學評價中多選擇AUC0-24h/MIC 作為預測指標[13]，在對結核菌的研究中同樣可用這一指標。為達到足夠的抑菌效果，選擇AUC0-24h/MIC＞90 作為利奈唑胺治療MDR-TB的目標靶值[14]。藥物以游離的形式發(fā)揮效果，本文選擇的藥動學數(shù)據(jù)為總血漿藥物濃度下的結果，故需加入游離藥物分散系數(shù)（f）。

計算公式為：AUC0-24h= Dose/CL，AUC0-24h/MIC=Dose/（CLΧ MIC），目標靶值為f*AUC0-24h/MIC＞90。其中，Dose為24 h 給藥劑量，CL為表觀清除率，MIC為最小抑菌濃度，f為游離藥物分散系數(shù)。

1.4 蒙特卡洛模擬使用Oracle Crystal Ball（11.1）軟件分別對不同給藥方案進行蒙特卡洛模擬。假設藥動學參數(shù)服從正態(tài)分布，MIC 服從自定義分布，均運行5 000次，置信區(qū)間為95%，以獲得各方案靶值的達標概率（probability of target attainment，PTA），并根據(jù)菌株MIC分布計算PK/PD 參數(shù)對靶值的累積反應分數(shù)（cumulative fraction of respones，CFR）。以PTA 最高或CFR＞90%的給藥方案定義為可能的最佳選擇。

2 結果

2.1 不同給藥劑量模擬分別對不同給藥劑量進行模擬，以f*AUC0-24h/MIC＞90為目標，在計算出的達標概率分布結果左下側輸入90，中間框中自動出現(xiàn)相應的PTA，見圖1。根據(jù)不同MIC得到的PTA繪制不同給藥方案在各MIC下的達標概率，1 200 mg/d時對MIC為1 mg/L的菌株PTA為100%，對MIC為2 mg/L的菌株PTA下降到41.69；而600和300 mg/d的劑量下PTA 維持100%的菌株MIC分別是0.5和0.25 mg/L，見圖2。

圖1 Oracle Crystal Ball 軟件計算出的達標概率分布圖Fig.1 The probability distribution calculate by Oracle Crystal Ball

2.2 不同給藥劑量下的CRF根據(jù)表1MDR-TB和XDR-TB MIC的分布情況和得到的對應PTA，計算出不同給藥劑量下的CRF。從計算結果看到MDRTB 在300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，而XDR-TB 在600 mg/d和300 mg/d的劑量下CRF ＜90%，見表2。

3 討論

圖2 不同方案對結核菌的PTA值Fig.2 PTA values of different dosage regimens for different TBs

表2 不同給藥方案及藥動學/藥效學參數(shù)、CFRTab.2 Summary of dosage regimens，pharmacokinetic/pharmcodynamincs parameters and cumulative fraction

多項臨床研究均提示利奈唑胺對耐藥結核具有良好的效果，在痰菌轉陰率、病灶吸收率和癥狀改善率等方面均優(yōu)于未加利奈唑胺組[2]。其在抗結核治療中的作用越來越得到肯定，國內外指南均推薦提高其在抗結核方案中的地位。但在長時間抗結核治療下利奈唑胺引起的不良反應干擾了其用藥劑量的統(tǒng)一。臨床醫(yī)生通常會根據(jù)患者不良反應嚴重程度或患者的耐受情況在300～1 200 mg/d劑量范圍內經(jīng)驗性的調整，以在保留利奈唑胺和患者可耐受之間尋求平衡。可見，臨床在調整利奈唑胺劑量時更多的是考慮患者因素而較易忽略細菌因素。本文通過數(shù)學模型計算了不同給藥劑量下對不同敏感性細菌的作用達標概率，從結果可見利奈唑胺的3個給藥劑量對一定MIC的結核菌才能維持PTA為100%，對于較高MIC的結核菌，即使是1 200 mg/d 其PTA 也僅為41.69，這提示低劑量利奈唑胺可能對高MIC細菌作用差。但從CFR 角度可見，利奈唑胺在3個劑量下對MDR-TB和XDR-TB 均有較高的有效率（CFR＞90%），即使是300 mg/d劑量下對MDR-TB和XDR-TB的CFR分布是67.65%和73.85%。雖然300 mg/d的劑量治療有效的概率進一步下降，但對于臨床上大部分MDR-TB和XDR-TB的MIC50在0.25 mg/L[8，15]的情況，300 mg/d的給藥量PTA 即可達100%，可能是300 mg/d劑量下的大部分臨床研究也能觀察到良好效果的原因之一。這也支持了利奈唑胺在治療MDR-TB和XDR-TB的廣泛應用。

藥動學參數(shù)和細菌的MIC是影響模擬結果的主要因素。而利奈唑胺在健康人和不同疾病患者群體中存在較大差異[16]，為了減少患者個體和疾病狀態(tài)的影響，本文選擇了感染患者的穩(wěn)態(tài)群體藥動學參數(shù)[9]，筆者認為這類參數(shù)基本可以反映結核患者群體的藥動學特點。耐藥結核菌對利奈唑胺的MIC及分布在國內外不同研究中有不同的情況[17-18]，這些研究結果的差異與所選菌株來源有很大關系，而耐藥結核的治療強調以本地區(qū)耐藥結果為依據(jù)，因此，本文選擇了全國耐藥基線調查下的利奈唑胺耐藥率數(shù)據(jù)[8]，以更符合我國利奈唑胺耐藥菌株分布情況。

需要注意的是，本文進行的是利奈唑胺單藥對MDR-TB和XDR-TB的作用效果模擬，本文的結果不推薦對MDR-TB和XDR-TB 單獨使用300 mg/d和對XDR-TB 單獨使用600 mg/d。實際工作中抗結核方案不會只用一種藥物，需要在不同作用機制的4～5種抗結核藥多重作用下才可能有效控制結核桿菌。因此，不難理解臨床上即使使用300 mg/d的劑量也會有良好臨床效果[19-20]。但本文的研究意義在于一方面提示利奈唑胺1 200 mg/d 單獨使用對MDR-TB和XDR-TB 有良好效果的概率＞90%，同時應避免單獨低劑量（300 mg/d）使用；另一方面建議有條件的情況下增加利奈唑胺藥敏，并對MIC值較高的菌株選擇含高劑量利奈唑胺的方案；或對治療效果不佳的患者，在保證安全性的前提下，嘗試不改變原方案而將利奈唑胺劑量提高的方法，以減少方案摸索時間，保證患者治療的持續(xù)性。

（收稿：2020-05-19 編輯：吳淑金）