王仁秀，姜松，解秀芬，劉敏，紀(jì)榮建，張嵐，杜寧，許翠萍

造影劑腎?。╟ontrast-induced nephropathy，CIN）指造影劑劑量后48～72 h內(nèi)血清肌酐水平較基線上升＞0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），或相對升高25%，是經(jīng)皮冠狀動脈造影術(shù)和介入治療后患者最常見的并發(fā)癥之一，同時也是院內(nèi)醫(yī)源性急性腎損傷的第3位病因[1-2]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療心血管疾病患者的常用術(shù)式，每年約有70萬人行PCI[3]。CIN的發(fā)病率隨著心血管疾病介入治療在臨床上的廣泛應(yīng)用而呈逐年上升趨勢[4]，且其可延長患者住院時間及提高患者病死率[5]。由于目前臨床尚無CIN的有效治療方法，以水化治療為主，因此，了解CIN的危險因素對CIN的預(yù)防十分重要。目前國內(nèi)外關(guān)于CIN的研究以單因素、單中心研究為主，大樣本量、多中心研究較少。因此，本文針對PCI后并發(fā)CIN的危險因素展開Meta分析，旨在為早期預(yù)防CIN提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：行PCI的患者且樣本量≥200例。（2）CIN診斷依據(jù)：注入造影劑48 h內(nèi)血清肌酐水平上升25%或升高值＞44 μmol/L；使用造影劑引起的急性腎損傷；排除其他疾病造成的腎損傷。（3）研究類型：病例對照研究、隊列研究、前瞻性研究。（4）研究結(jié)果涉及危險因素的OR值、95% CI等具體數(shù)值。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無法正常獲取全文或提取數(shù)據(jù)受影響；（2）非中、英文文獻(xiàn)；（3）重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；（4）綜述、系統(tǒng)評價、會議及動物實驗等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 計算機(jī)檢索Cochrane Library、PubMed、Web of Science、EMBase、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（Wangfang Data）及中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。采取主題詞和自由詞的組合形式。英文檢索詞為“Percutaneous Coronary Intervention/Coronary Intervention，Percutaneou*/Intervention*，Percutaneous Coronary/Percutaneous Coronary Interventions/Percutaneous Coronary Revascularization/Coronary Revascularization*，Percutaneous/Percutaneous Coronary Revascularizations/Revascularization*，Percutaneous Coronary”“Kidney Diseases/Disease*，Kidney/Contrast induced Nephropathy/Kidney Disease”“Relative Risk/Cohort Studies”等，中文檢索詞為“經(jīng)皮冠狀動脈介入治療/經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)/經(jīng)皮冠狀動脈介入”“造影劑腎病/對比劑腎病”“影響因素/高危因素/危險因素/病因/相關(guān)因素”。檢索時限為建庫至2019-12-31。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 首先，由2名研究者分別對原始文獻(xiàn)進(jìn)行初步篩選，對于存在相悖篩選意見的文獻(xiàn)由第3位研究者判斷是否納入；其次，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的詳細(xì)條目閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩；最后，將選取的文獻(xiàn)資料進(jìn)行Meta分析。文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)由2位研究者進(jìn)行交叉核對無誤后導(dǎo)入NoteExpress中進(jìn)行整理。主要提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表年份、國家、研究類型、研究樣本量、CIN發(fā)生率、危險因素。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastleottawa Scale，NOS）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價[6]，NOS評分≥5分為文獻(xiàn)質(zhì)量較好。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。效應(yīng)量用OR值、95% CI表示。采用Q檢驗判斷文獻(xiàn)間異質(zhì)性的大小，P＞0.10且I2≤50%時提示各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，如各文獻(xiàn)間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≤0.10或I2＞50%）而無臨床異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性來源。當(dāng)異質(zhì)性來源于低質(zhì)量文獻(xiàn)時，進(jìn)行亞組分析或敏感性分析；如文獻(xiàn)間異質(zhì)性過大或無法判斷異質(zhì)性來源時，采用描述性分析。以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)2 005篇（包括13 555例患者），其中中文文獻(xiàn)545篇，英文文獻(xiàn)1 460篇；剔除重復(fù)文獻(xiàn)699篇；閱讀剩余1 306篇文獻(xiàn)的文題和摘要進(jìn)行初篩，剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)1 269篇；對剩余37篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，剔除20篇；最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)17篇[7-23]。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果 納入17篇文獻(xiàn)[7-23]的NOS評分均≥6分。納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果詳見表1。

2.3 PCI后并發(fā)CIN危險因素的Meta分析結(jié)果

2.3.1 患者一般情況 10 篇文獻(xiàn)[7-8，10，12-17，22]報道了年齡＞60歲對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=83%，P＜0.000 01）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，邢成偉等[17]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=23%，P=0.24），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，年齡＞60歲是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=2.32，95% CI（1.95，2.76），P＜0.000 01〕（見圖2）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Literature screening process

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果Table 1 Characteristics of the included studies and literature quality evaluation results

2篇文獻(xiàn)[22-23]報道了女性對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.63），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，女性是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=2.04，95% CI（1.32，3.16），P=0.001〕（見圖2）。

2篇文獻(xiàn)[16，18]報道了吸煙對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.69），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，吸煙是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=1.82，95% CI（1.67，1.98），P＜0.000 01〕（見圖2）。

3 篇文獻(xiàn)[7-8，21]報道了 eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=90%，P=0.04）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，周小雨等[8]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.96），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1是 PCI后并發(fā) CIN 的危險因素〔OR=10.18，95% CI（4.81，21.54），P＜0.000 01〕（見圖2）。

3篇文獻(xiàn)[8，13，22]報道了 LVEF≤45%對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=97%，P＜0.000 01）。經(jīng)敏感性分析后未發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來源，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，LVEF≤45%是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=1.03，95% CI（1.01，1.05），P=0.003〕（見圖2）。

2.3.2 患者基礎(chǔ)疾病 5 篇文獻(xiàn)[8，10，13，20，22]報道了貧血對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=44%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，貧血是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=1.87，95% CI（1.47，2.38），P＜0.000 01〕（見圖3）。

5篇文獻(xiàn)[8-9，11-13]報道了心肌梗死對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=31%，P=0.22），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，心肌梗死是PCI后并發(fā) CIN的危險因素〔OR=2.70，95% CI（2.11，3.45），P＜0.000 01〕（見圖3）。

3篇文獻(xiàn)[8，13，22]報道了低血壓對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=62%，P=0.009）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，CHONG等[22]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.45），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，低血壓是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=3.30，95% CI（1.81，5.99），P＜0.000 1〕（見圖3）。

3篇文獻(xiàn)[12，18-19]報道了高血壓對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=72%，P=0.02）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，邵軍等[18]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=2%，P=0.31），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，高血壓是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=1.68，95% CI（1.38，2.04），P＜0.000 01〕（見圖3）。

圖2 患者一般情況對PCI后并發(fā)CIN影響的森林圖Figure 2 Forest plot of the effect of the patient's general condition on CIN after PCI

8 篇文獻(xiàn)[9，11-12，14，16-17，19-20]報道了腎功能不全對 PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=90%，P=0.000 6）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，邢成偉等[17]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.46），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，腎功能不全是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=3.88，95% CI（2.79，5.38），P＜0.000 01〕（見圖3）。

3篇文獻(xiàn)[10，12，14]報道了心功能不全對 PCI后并發(fā) CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=76%，P=0.005）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，崔麗等[10]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.54），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，心功能不全是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=3.09，95% CI（1.85，5.17），P＜0.000 1〕（見圖 3）。

10 篇文獻(xiàn)[7-9，11-14，16-18]報道了糖尿病對 PCI后并發(fā) CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.000 1），敏感性分析發(fā)現(xiàn)，李麗華等[12]和邢成偉等[17]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=19%，P=0.28），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，糖尿病是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=2.81，95% CI（2.25，3.51），P＜0.000 01〕（見圖3）。

2.3.3 臨床干預(yù)因素 3篇文獻(xiàn)[8，13-14]報道了行急診PCI對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=46%，P=0.16），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，行急診PCI是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=2.00，95% CI（1.51，2.67），P＜0.000 01〕（見圖4）。

2篇文獻(xiàn)[19-20]報道了使用利尿劑對PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0，P=0.36），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，使用利尿劑是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=4.29，95% CI（2.34，7.87），P＜0.000 01〕（見圖4）。

12 篇文獻(xiàn)[7-9，11-15，17-18，10，23]報道了造影劑劑量對 PCI后并發(fā)CIN的影響，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=94%，P＜0.000 01）。敏感性分析發(fā)現(xiàn)，屠燕[9]、邢成偉等[17]、邵軍等[18]的文獻(xiàn)是異質(zhì)性主要來源，將其刪除后，各文獻(xiàn)間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=37%，P=0.13），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，造影劑劑量是PCI后并發(fā)CIN的危險因素〔OR=3.47，95% CI（2.83，4.26），P＜0.000 01〕（見圖4）。

3 討論

研究證實，CIN是影響PCI后患者健康結(jié)局的重要并發(fā)癥[24]。目前國內(nèi)外針對CIN的單一影響因素研究較多，而CIN發(fā)病機(jī)制尚未被闡明且該病目前沒有特效藥，因此，識別具有CIN危險因素的個體是預(yù)防PCI后并發(fā)CIN的最佳策略。本研究共納入17篇文獻(xiàn)，包括13 555例患者，具有較好的代表性。本研究通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，年齡＞60歲、女性、eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1、吸煙、LVEF≤45%、糖尿病、貧血、腎功能不全、高血壓、低血壓、心肌梗死、心功能不全、造影劑劑量、行急診PCI、使用利尿劑是PCI后并發(fā)CIN的危險因素。

圖3 患者基礎(chǔ)疾病對PCI后并發(fā)CIN影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the impact of patients' underlying diseases on CIN after PCI

3.1 患者一般情況 年齡＞60歲已被研究證實是CIN的首要危險因素之一[25]，這可能與隨著年齡增長，機(jī)體各項功能代謝減慢，血管的舒縮功能降低，腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能進(jìn)行性減弱有關(guān)。腎小球濾過率（GFR）是衡量腎臟功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1時容易發(fā)生CIN。孫有保[26]認(rèn)為，女性不是CIN的危險因素（P=0.615），本研究結(jié)果（P=0.001）與其相反，這可能與其研究樣本量較小有關(guān)。因此，術(shù)前應(yīng)重點關(guān)注腎小球濾過功能及女性患者。本研究結(jié)果顯示，吸煙者PCI后并發(fā)CIN的風(fēng)險是不吸煙者的1.82 倍〔OR=1.82，95% CI（1.67，1.98），P＜0.000 01〕，這可能與吸煙直接造成腎臟內(nèi)皮受損有關(guān)[16]。但由于本Meta分析納入的吸煙對PCI后并發(fā)CIN影響的文獻(xiàn)較少，建議今后納入更多關(guān)于吸煙對CIN發(fā)生率影響的實證研究。腎臟循環(huán)血容量不足、腎髓質(zhì)缺氧等是CIN發(fā)病的重要機(jī)制[27]。LVEF較低代表心臟泵血不足。本研究結(jié)果顯示，LVEF≤45%患者PCI后并發(fā)CIN的風(fēng)險是LVEF＞45%患者的1.70倍，這可能與血流灌注不足引起腎臟血供不足進(jìn)而影響腎臟排泄造影劑有關(guān)。

圖4 臨床干預(yù)因素對PCI后并發(fā)CIN影響的森林圖Figure 4 Forest plot of the influence of clinical intervention factors on CIN after PCI

3.2 患者基礎(chǔ)疾病 本研究結(jié)果顯示，患有糖尿病的患者PCI后并發(fā)CIN的風(fēng)險更高。糖尿病患者進(jìn)行性發(fā)展后期易患糖尿病腎病，糖尿病是除基礎(chǔ)腎臟疾病外醫(yī)源性腎損傷的危險因素之一，可導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)和代謝異常。同時高血糖還可引起微血管病變，進(jìn)而導(dǎo)致腎功能減退[28]。這可能與高血糖與氧自由基增加呈正相關(guān)，從而引起血管收縮，并引起滲透性利尿，導(dǎo)致血容量減少，最終影響造影劑排泄有關(guān)[29]。此外，本研究結(jié)果還顯示，高血壓、腎功能不全是PCI后并發(fā)CIN的危險因素。高血壓與糖尿病相同，容易并發(fā)腎臟疾病，而腎臟功能減退會嚴(yán)重影響造影劑的排泄時長，且造影劑對腎臟本身具有腎毒性，過量可導(dǎo)致腎臟受損，且目前廣泛認(rèn)可的CIN發(fā)生機(jī)制是腎臟供血不足。研究顯示，低血壓、心臟疾?。ㄐ募」Ｋ馈⑿墓δ懿蝗?、貧血等患者常伴隨循環(huán)血容量不足，影響腎血流動力學(xué)穩(wěn)定，繼而增加CIN的發(fā)生風(fēng)險[30]，本研究結(jié)果與其一致。低血壓容易導(dǎo)致腎臟血容量灌注不足、腎髓質(zhì)缺血缺氧[13]。與此同時，既往研究顯示，心功能不全是在腎功能基線水平正常情況下發(fā)生CIN的危險因素[31]。本研究結(jié)果顯示，貧血患者PCI后并發(fā)CIN的風(fēng)險是無貧血患者的1.87倍，與劉遠(yuǎn)輝等[32]研究結(jié)果相似。貧血時血紅蛋白攜氧能力降低，進(jìn)而導(dǎo)致腎臟供氧能力不足。在腎功能正常情況下，血細(xì)胞比容每降低3%，則CIN的發(fā)生率將提高23%[33]。因此，行PCI前應(yīng)對患者進(jìn)行身體狀況評估，術(shù)中與術(shù)后應(yīng)密切關(guān)注腎臟功能變化，避免因血流動力學(xué)異常而引發(fā)醫(yī)源性腎損傷。

3.3 臨床干預(yù)因素 造影劑因具有高效顯影效果，在PCI中得到廣泛應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示，造影劑劑量是PCI后并發(fā)CIN的危險因素，與張建銘[34]研究結(jié)果一致。造影劑進(jìn)入腎血管后，可使血流變緩慢，腎小管收縮，導(dǎo)致血流阻塞。此外，CIN的發(fā)生可能與術(shù)中造影劑對腎血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接毒性作用，導(dǎo)致其凋亡、空泡化有關(guān)。據(jù)報道，造影劑用量每增加100 ml，CIN的發(fā)病率將提高12%[20]，且研究證實，造影劑劑量＞200 ml時易發(fā)生CIN[35]。因此，建議術(shù)前密切關(guān)注腎功能，掌握造影劑的安全劑量，但目前對于造影劑的使用劑量尚不一致，值得進(jìn)一步研究探索。與擇期PCI相比，行急診PCI發(fā)生CIN的風(fēng)險更大[36]，本研究結(jié)果與其一致。這可能因行急診PCI患者多病情危急，術(shù)前無法及時評估腎臟情況，因此，術(shù)中及術(shù)后應(yīng)及時關(guān)注腎功能指標(biāo)變化。同時，本研究結(jié)果還顯示，使用利尿劑是PCI后并發(fā)CIN的危險因素，這可能與滲透性利尿劑可減少腎髓質(zhì)血流，加重其缺氧有關(guān)[37]。但應(yīng)謹(jǐn)慎掌握利尿劑的用量，以免引起患者腎臟缺氧，加重病情。

3.4 本研究局限性 （1）本研究納入近5年文獻(xiàn)較少，可能對新研究成果的選取及Meta分析的全面性造成一定影響；（2）高密度脂蛋白膽固醇、遺傳因素、β-受體阻滯劑等因素由于納入文獻(xiàn)不足而未進(jìn)行Meta分析；（3）本研究多為單中心、回顧性研究，缺乏多中心、大樣本量的研究結(jié)局指標(biāo)，可能影響Meta分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。

綜上所述，年齡＞60歲、女性、吸煙、eGFR＜60 ml·min-1·（1.732 m2）-1、LVEF≤45%、貧血、心肌梗死、低血壓、高血壓、腎功能不全、心功能不全、糖尿病、行急診PCI、使用利尿劑、造影劑劑量是PCI后并發(fā)CIN的危險因素，臨床醫(yī)生進(jìn)行PCI時應(yīng)針對以上危險因素采取預(yù)防措施，以有效降低CIN的發(fā)生率。

作者貢獻(xiàn)：王仁秀、姜松、解秀芬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計、文章的可行性分析、文獻(xiàn)/資料整理，撰寫文章；劉敏、紀(jì)榮建、張嵐、杜寧進(jìn)行文章、英文的修訂；許翠萍負(fù)責(zé)質(zhì)量控制，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。