鄭 雅，劉志強，王博龍*

1.宜春學(xué)院(江西 宜春 336000) 2.鶴壁職業(yè)技術(shù)學(xué)院(河南 鶴壁 458030)

多囊卵巢綜合征(Polycystic Ovarian Syndrome，PCOS) 是青春期和育齡期女性生殖內(nèi)分泌紊亂的疑難疾病，其臨床表現(xiàn)為長期無排卵、月經(jīng)失調(diào)、不孕、雙側(cè)卵巢持續(xù)增大、多毛和肥胖等，已成為無排卵型不孕癥的主要原因[1]。西醫(yī)關(guān)于PCOS的病因病機不甚明確，目前治療多以克羅米芬、促性腺激素等性激素相關(guān)藥物或手術(shù)治療為主，但費用高、后遺癥多、易復(fù)發(fā)。中醫(yī)根據(jù)PCOS的臨床表現(xiàn)將其歸為“閉經(jīng)”“癥瘕”“不孕”等范疇，認(rèn)為其病機在于腎虛血瘀兼痰濕，常以活血化瘀、化痰祛濕配合補腎為其主要治法[2]。定坤丹始于清代乾隆年間，是專供內(nèi)廷使用的“宮幃圣藥”，具有補腎助陽、益氣滋血、調(diào)經(jīng)舒郁之效，適用于脾腎不足、氣血兩虛、氣滯血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)行腹痛等多種婦科疾病[3]。近年來，有關(guān)性激素相關(guān)藥物聯(lián)合定坤丹治療PCOS的臨床報道越來越多，但缺乏二者聯(lián)用必要性及安全性的系統(tǒng)評價。本研究收集性激素相關(guān)藥物聯(lián)合定坤丹治療PCOS的臨床報道，提取、整合數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，客觀評價PCOS治療中二者聯(lián)用的必要性與安全性，為中西藥聯(lián)合治療PCOS提供循證依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的，性激素相關(guān)藥物聯(lián)合定坤丹治療PCOS的隨機對照研究(RCT)，以及觀察性研究(僅限隊列研究、病例對照研究)，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 處于育齡期的女性患者，且滿足臨床上PCOS中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-6]以及不孕癥中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]。

1.1.3 干預(yù)措施 對照組患者給予性激素或促性腺激素等性激素相關(guān)藥物；試驗組患者在對照組基礎(chǔ)上給予定坤丹(山西廣譽遠(yuǎn)國藥公司)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①排卵率；②妊娠率；③卵泡生成素水平(FSH)；④黃體生成素水平(LH)；⑤睪酮水平(T)；⑥著床期子宮內(nèi)膜厚度。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對象和干預(yù)手段與納入標(biāo)準(zhǔn)不符；②研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，如診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清等；③研究設(shè)計出現(xiàn)差錯或統(tǒng)計學(xué)方法不恰當(dāng)；④綜述及基礎(chǔ)研究；⑤重復(fù)發(fā)表的或同一作者發(fā)表的類似研究；⑥藥物用法用量不清楚、資料內(nèi)容明顯存在問題的研究。

1.3文獻(xiàn)檢索策略檢索PubMed、Cochrane圖書館、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普(VIP)、萬方(Wanfang Data)。檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2019年9月。中文檢索詞為“定坤丹”和“多囊卵巢綜合征”；英文檢索詞為“dingkun dan”或“dingkun pills”和“polycystic ovarian syndrome”或“PCOS”，同時人工檢索相關(guān)會議論文集中收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，再人工挑選性激素或促性腺激素等性激素相關(guān)藥物聯(lián)合定坤丹治療PCOS的研究報道。

1.4文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧則由第3名研究者協(xié)助裁定。提取數(shù)據(jù)包括第一作者及發(fā)表年份、患者年齡、例數(shù)及不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、干預(yù)措施、適應(yīng)證、療程、結(jié)局指標(biāo)等。采用Cochrane手冊的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，由2名研究者分別進(jìn)行評價，如發(fā)生分歧，則由第3名研究人員判定，評價指標(biāo)包括隨機方法、分配隱藏、結(jié)果評價盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告、其他偏倚等。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用Review Manager 5.3統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類資料(計數(shù)資料)采用相對危險度(RR)表示，連續(xù)性資料(計量資料)采用均值差(MD)表示，所有資料均采用95%的置信區(qū)間(CI)進(jìn)行分析。若各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并進(jìn)行敏感性分析，討論異質(zhì)性來源，同時繪制倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的一般特征按照文獻(xiàn)檢索策略，并依據(jù)Cochrane手冊檢索流程，最初共檢索到文獻(xiàn)37篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到15篇，通過閱讀全文刪除資料不符合本文納入標(biāo)準(zhǔn)的6篇，干預(yù)措施不符1篇以及無法提取數(shù)據(jù)資料的1篇，最終納入中文文獻(xiàn)7篇，樣本總量658例，實驗組與對照組各有329例，療程7 d～6個月不等，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本信息見表1。在納入研究中，1項研究[9]采用定坤丹+炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療，2項研究[10-11]采用定坤丹+克羅米芬治療，1項研究[12]采用定坤丹+來曲唑治療，2項研究[13-14]采用定坤丹+氯米芬，1項研究[15]采用定坤丹+克羅米芬+促性腺激素；所納入研究中5項[10，12-15]比較了排卵率，6項[10-15]比較了妊娠率，4項[9-12]均比較了FSH和LH水平，5項[9-12，14]比較了T水平。5項[10，12-15]比較了著床期子宮內(nèi)膜厚度。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 文獻(xiàn)納入研究基本信息

2.2納入研究的質(zhì)量評價如圖2、3所示，4項研究[9-10，13，15]說明使用隨機數(shù)字表法，評為“低風(fēng)險”；2項研究[12，14]提及隨機字樣，未說明具體隨機方法，評為“不清楚”；1項研究[11]按照就診順序分組，評為“高風(fēng)險”；7項研究[9-15]無法判斷是否使用分配隱藏，評為“不清楚”；7項研究[9-15]均未提及使用盲法，評為“高風(fēng)險”；7項研究[9-15]均未提到脫落受試者，不完整結(jié)果數(shù)據(jù)評為“低風(fēng)險”；7項研究[9-15]均未提及選擇性報道，評為“低風(fēng)險”；7項研究[9-15]無法判斷其他偏倚來源，評為“不清楚”。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險結(jié)果比例

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1 排卵率 5項研究[10，12-15]的排卵率之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=7%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組患者排卵率明顯高于對照組[RR=1.37，95%CI(1.21，1.55)，P<0.000 01]，說明聯(lián)用定坤丹后可顯著提高患者排卵率，見圖4。

圖4 排卵率Mate分析

2.3.2 妊娠率 6項研究[10-15]比較了妊娠率，各研究之間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組患者妊娠率明顯高于對照組[RR=2.20，95%CI(1.70，2.85)，P<0.000 01]，說明聯(lián)用定坤丹后可顯著提高患者妊娠率，見圖5。

圖5 妊娠率Mate分析

2.3.3 性激素水平 4項研究[9-12]觀察了FSH水平，各研究之間FSH水平具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=92%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示兩組患者體內(nèi)FSH水平無統(tǒng)計學(xué)差異[MD=-0.31，95%CI(-1.00，0.38)，P=0.38]。4項研究[9-12]觀察了LH水平，各研究之間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=96%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組患者LH水平明顯低于對照組[MD=-2.86，95%CI(-4.88，-0.84)，P=0.006]。5項研究[9-12，14]觀察了T水平，各研究之間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 01，I2=97%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組患者T水平明顯低于對照組[MD=-1.24，95%CI(-1.68，-0.80)，P<0.000 01]。上述結(jié)果說明定坤丹可顯著降低PCOS患者體內(nèi)的LH和T水平，但不影響FSH水平，見圖6。

圖6 性激素水平Mate分析

2.3.4 子宮內(nèi)膜厚度 5項研究[10，12-15]觀察了子宮內(nèi)膜厚度，各研究之間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.000 1，I2=84%)，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示實驗組患者子宮內(nèi)膜厚度明顯大于對照組[MD=3.19，95%CI(2.99，3.39)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 子宮內(nèi)膜厚度Mate分析

2.3.5 安全性評價 2項研究[9-10]報道了不良反應(yīng)事件發(fā)生率，其余研究未見不良反應(yīng)報道。1項研究[9]的對照組有3例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，2例乳房脹痛，2例頭疼、1例間期出血，而實驗組患者出現(xiàn)1例胃腸道反應(yīng)、1例乳房脹痛，未見其他不良反應(yīng)；另1項研究[10]對照組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏代謝及營養(yǎng)異常各1例，實驗組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)2例，皮膚過敏2例，代謝及營養(yǎng)異常1例，上述不良反應(yīng)均能自行緩解。2項研究間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.06，I2=71%)，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示兩組的不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.66，95%CI(0.10，4.27)，P=0.66]，見圖8。

圖8 納入研究不良反應(yīng)事件發(fā)生率Meta分析

2.3.6 發(fā)表偏倚分析 選擇主要指標(biāo)排卵率和妊娠率繪制漏斗圖，如圖9所示，各納入研究散點均位于倒漏斗圖范圍內(nèi)，分布基本對稱，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低，結(jié)果較為可靠。

注：A：排卵率；B:妊娠率。

2.3.7 敏感性分析 為避免文獻(xiàn)質(zhì)量高低及療程長短可能帶來的差異性，參照文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果去除1篇[11]低質(zhì)量研究文獻(xiàn)，另以1個月為節(jié)點，去除療程小于1個月的研究文獻(xiàn)[10,14]進(jìn)行兩種敏感性分析。結(jié)果如表2所示，敏感性分析與總體Meta森林圖分析的結(jié)果趨向一致，提示納入文獻(xiàn)的差異性較小。

表2 敏感性分析

3 討論

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為PCOS與下丘腦-垂體-卵巢調(diào)節(jié)功能紊亂密切相關(guān)，患者下丘腦促垂體釋放激素分泌異常，刺激垂體過量分泌FSH和LH，F(xiàn)SH使卵巢出現(xiàn)不成熟的囊性卵泡，而高水平的LH刺激T水平上升，引起卵泡膜細(xì)胞增生或黃素化，無法產(chǎn)生優(yōu)勢卵泡，同時卵泡壁增生過度，造成卵泡閉鎖及多囊樣病變，從而發(fā)生排卵障礙以及月經(jīng)周期延長，嚴(yán)重者可導(dǎo)致閉經(jīng)、不孕癥[16-17]。2016年Hum Reprod Update提出的PCOS管理共識[18]指出克羅米芬是PCOS治療的一線藥物，但臨床實踐發(fā)現(xiàn)15%～40%患者對克羅米芬存在抵抗，且容易出現(xiàn)高排卵率、低妊娠率的現(xiàn)象[19]。促性腺激素作為PCOS的二線用藥，對克羅米芬抵抗患者有較好的促排卵效果，但成本較高，且易發(fā)生卵巢過度刺激綜合征和卵巢囊腫[20]。

定坤丹由紅參、鹿茸、西紅花、茯苓、益母草、鹿角霜等30味中藥秘制而成。李啟佳等[21]應(yīng)用紅外熱成像技術(shù)，發(fā)現(xiàn)定坤丹靶向藥效集中在生殖相關(guān)區(qū)域。宋玉榮[22]發(fā)現(xiàn)定坤丹通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，降低LH及T水平，提高多囊卵巢模型大鼠卵泡質(zhì)量，促進(jìn)其排卵。易星星等[23]研究發(fā)現(xiàn)定坤丹可使患者子宮內(nèi)膜增厚，且在增加月經(jīng)量、改善臨床癥狀及總療效方面優(yōu)于戊酸雌二醇。本次Meta分析顯示在性激素相關(guān)藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)用定坤丹后，患者的排卵率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度均比對照組顯著提高(P<0.05)，同時患者體內(nèi)LH、T性激素水平則明顯下降(P<0.05)，說明定坤丹通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸，糾正性激素水平紊亂，不僅能夠促進(jìn)卵巢排卵，還能增加子宮內(nèi)膜厚度而提高妊娠率，藥理作用全面、協(xié)同，沒有性激素相關(guān)藥物高選擇、強作用所帶來的作用單一及矯枉過正的局限性。雖然兩組患者在不良反應(yīng)的發(fā)生率上無統(tǒng)計學(xué)差異，但仔細(xì)分析發(fā)現(xiàn)兩組患者的不良反應(yīng)高度一致，均為胃腸道反應(yīng)、乳房脹痛等，且乳房脹痛明顯就是性激素相關(guān)藥物的副作用，考慮到兩組患者均采用了性激素相關(guān)藥物，可以推定試驗組的不良反應(yīng)系由性激素相關(guān)藥物所致而非定丹坤，定丹坤在安全性方面要優(yōu)于性激素相關(guān)藥物。

本研究的局限性：①由于符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究較少，樣本量相對不足，可能導(dǎo)致統(tǒng)計效能降低；②納入研究的藥物種類、用法用量、療程也不盡相同，可能會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響；③納入研究中均未提及盲法與分配隱藏，這可能會對主觀結(jié)局指標(biāo)的分析產(chǎn)生影響。

綜上所述，聯(lián)合定坤丹治療PCOS，可顯著提高患者排卵率、妊娠率及子宮內(nèi)膜厚度，降低其體內(nèi)LH、T水平，且定坤丹的不良反應(yīng)少，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。由于研究存在一定的局限性，結(jié)論仍需更多大樣本、高質(zhì)量的研究加以驗證。