王 雨，羅 楠，曾楚華，陳龍菊，冉思邈，袁德培*

1.湖北民族大學醫(yī)學部(湖北 恩施 445000) 2.青島市中醫(yī)醫(yī)院(青島市海慈醫(yī)院)(山東 青島 266033) 3.湖北中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院(湖北 武漢 430065)

癡呆為臨床常見的神經(jīng)退行性疾病，2010年全球癡呆患者數(shù)即已達到3 600萬，2000-2016年期間醫(yī)療費用每年增長15.9%，2016年達到9 480億美金，對患者家庭、社會醫(yī)保造成了巨大的壓力[1]。阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)，又稱為老年性癡呆，為老年人最常見的癡呆類型，初期表現(xiàn)為記憶、認知功能損傷，后期出現(xiàn)精神行為異常，并可引起患者死亡。本病的相關風險因素包括基因突變、年齡、性別、腦外傷等，病理改變主要為淀粉樣斑塊、神經(jīng)原纖維纏結、神經(jīng)元丟失、大腦皮質(zhì)萎縮等。目前本病診斷方法主要為美國國立神經(jīng)病語言障礙卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病學會(NINCDS-ADRDA)、美國國立老化研究院和阿爾茨海默病協(xié)會(NIA-AA)等機構提出的診斷標準，并結合相關輔助方法，包括血/腦脊液蛋白組分析、PET/CT等[2]。

中醫(yī)學對AD的診治由來久矣，《內(nèi)經(jīng)》所記載的“善忘”即為本病的癥狀，人體的衰老促成臟腑功能衰弱，病理產(chǎn)物形成，后世醫(yī)家亦針對本虛標實病機進行治療[3]。中醫(yī)藥治療AD的基礎、臨床研究均已取得一定成果，但仍缺乏大規(guī)模的多中心臨床試驗，臨床試驗較少進行辨證分型，均成為中醫(yī)藥臨床研究需要解決的問題。本研究通過Meta方法，對已發(fā)表的臨床中藥復方治療AD隨機對照試驗(RCT)進行整理，探討中藥復方治療AD的有效性，并觀察其對簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)及日常生活能力量表(ADL)評分的影響。

1 資料與方法

1.1資料來源檢索已發(fā)表的臨床RCT，時間從建庫至2019年6月30日，中文文獻檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普智立方，以“阿爾茲海默病”“老年性癡呆”“中醫(yī)藥”“中藥”為檢索詞；外文文獻檢索PubMed、Springer、Web of Science、愛思唯爾ScienceDirect，以“Alzheimer’s disease”“Traditional Chinese Medicine”“Chinese Medicine”為檢索詞。

1.2納入與排除標準納入標準：①患者診斷為AD或老年性癡呆；②符合RCT的原則；③治療組采用中藥復方，對照組采用西藥治療；④可全文下載或閱讀。排除標準：①不符合RCT的原則；②未進行總有效率描述；③西藥組未進行治療；④資料缺失，或?qū)儆诖T博士學位論文、書籍。

1.3資料篩選兩名研究員獨立進行RCT研究的納入、篩選工作，將符合納入標準的文獻資料進行提取，包括作者姓名、AD階段、性別比例、有效率等，錄入Microsoft Excel工作簿中，存在爭議的文獻、信息則由第3位研究員參與判定。

1.4統(tǒng)計分析結合Cochrane手冊5.1偏倚風險評估工具，分析文獻風險評價[4]。三臂研究拆分為兩臂研究；采用Review Manager 5.3軟件進行統(tǒng)計分析，若I2<50%，為異質(zhì)性較小，采用固定效應模型，否則進行亞組分析、敏感性分析，判定異質(zhì)性來源，使用隨機效應模型；比較中醫(yī)藥與西藥治療AD的差別，包括有效率、MMSE、ADL，繪制森林圖、漏斗圖；二分類變量將事件數(shù)、總數(shù)錄入軟件中，連續(xù)型變量將均數(shù)、標準差錄入軟件；使用z(u)檢驗進行假設檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1文獻篩選結果通過對CNKI(611篇)、維普智立方(1 006篇)、萬方(2 811篇)中文文獻，以及PubMed(995篇)、Web of Science(496篇)、Springer(3 439篇)、愛思唯爾ScienceDirect(6 781篇)英文文獻的篩選，有38篇中文[5-15,17-43]，1篇英文文獻[16]納入研究，共39篇RCT研究，試驗均在我國醫(yī)院開展，作者亦均為我國研究人員。

2.2基本信息、偏倚風險評價納入Meta分析39個RCT，共納入AD患者3 440例，給藥方式均為口服，8篇文獻描述AD患者的疾病階段[5,9-10,21,25-26,29,33]；中藥復方組、西藥組的患者基線資料均衡，無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；治療方法方面，中藥-西藥-灸法1篇[5]，中藥-西藥12篇[7,10,17-18,24,31-32,34,36,40,42-43]，中藥有27篇[6,8,9,11-17,19-23,25-30,33,35,37-39,41]，共3種治療措施；結局指標方面，描述MMSE的文獻29篇[5,8,10-11,13-23,25-27,29-38,42]，描述ADL的文獻22篇[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]。偏倚風險評價方面，隨機序列的產(chǎn)生低風險17篇[8-12,14-16,20,22,26,29-34]，高風險3篇[21,39,41]；1篇[29]描述分配隱藏、實施者和參與者雙盲、結局評估中的盲法，屬于低風險，38篇[5-28,30-43]未描述相關盲法；不全結局數(shù)據(jù)方面，38篇[5-30,32-43]有相關描述，1篇文獻[31]未對失訪原因進行描述，且未進行意向治療(ITT)分析，為高風險文獻；所有文獻[5-43]未描述選擇性發(fā)表、其他偏倚，見表1，圖1、2。

表1 納入研究文獻的基本信息

續(xù)表1：

圖1 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究的偏倚風險圖

圖2 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究的偏倚風險總結表

2.3治療有效率39篇文獻[5-43]納入研究，I2=47%，P=0.000 7，采用固定效應模型。敏感性分析提示，楊丁友等[6]進行的研究對異質(zhì)性影響較大，文獻質(zhì)量較低，但納入研究患者數(shù)量合理，敏感性分析證實該研究對中藥有效率結果無明顯影響，故未進行剔除。從森林圖中可觀察到，在各治療時間1個月[RR=1.65,95%CI(1.39,1.97)]、2個月[RR=1.15,95%CI(1.05,1.26)]、3個月[RR=1.20,95%CI(1.13,1.28)]、6個月[RR=1.14,95%CI(1.03,1.25)]、NR個月[RR=1.27,95%CI(1.15,1.39)]，中藥治療有效率均更優(yōu)(P<0.01)，中藥各治療時間合并[RR=1.22,95%CI(1.17，1.27)]有效率優(yōu)于西藥(P<0.01)(見圖3)。漏斗圖各文獻非對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見圖4。

圖3 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究有效率的森林圖

圖4 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究有效率的漏斗圖

2.4MMSE評分29篇文獻[5,8,10-11,13-23,25-27，29-38,42]納入研究，I2>50%，P<0.10，存在明顯異質(zhì)性，進行亞組分析。治療時間1個月[MD=1.06,95%CI(0.15,1.97)]、2個月[MD=2.27,95%CI(0.59,3.95)]、3個月[MD=1.41,95%CI(0.06,2.76)]、6個月[MD=2.27,95%CI(0.75,3.78)]、NR個月[MD=4.30,95%CI(3.63,4.97)]均可改善MMSE評分(P<0.05)，中藥各治療時間合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]亦能有效提高MMSE評分(P<0.000 1)(見圖5)。漏斗圖各文獻非對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見圖6。

圖5 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究MMSE的森林圖

圖6 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究MMSE的漏斗圖

2.5ADL評分22篇文獻[9-11,13-14,16,19-22,24-25,27,29,31,33-34,36-38,41-42]納入研究，I2>50%，P<0.01，存在明顯異質(zhì)性，進行亞組分析。治療時間6個月[MD=-3.82,95%CI(-7.15,-0.49)]可有效降低ADL評分(P=0.02)，而2個月[MD=-4.57,95%CI(-18.32，9.18)]、3個月[MD=0.32,95%CI(-1.06，1.70)]、NR個月[MD=5.43,95%CI(-4.07,14.93)]對ADL評分無明顯改善作用(P>0.05)，中藥各治療時間合并[MD=-1.00,95%CI(-4.56，2.56)]對降低ADL評分無明顯作用(P=0.58)(見圖7)。漏斗圖各文獻非對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究，見圖8。

圖7 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究ADL的森林圖

圖8 中藥復方治療阿爾茲海默病RCT研究ADL的漏斗圖

2.6不良反應8篇文獻[7-8,16,24,30-31,34,43]描述治療過程中是否出現(xiàn)不良反應及表現(xiàn)(見表1)，許鵬杰等[7]報告參考組患者出現(xiàn)惡心6例，嘔吐2例，研究組出現(xiàn)惡心3例；劉暉等[8]、Liu P等[16]報告，兩組患者均未出現(xiàn)明顯不良反應、副作用；李鴻萱等[24]報告西藥組出現(xiàn)嗜睡5例，頭暈、頭痛5例，失眠2例，錐體外不良反應4例，中藥組出現(xiàn)嗜睡3例，失眠2例，錐體外不良反應1例；賈茜等[30]報告觀察組出現(xiàn)惡心1例，乏力1例，對照組出現(xiàn)惡心3例，乏力2例，皮疹2例，腹瀉4例；趙贊等[31]報告對照組出現(xiàn)惡心2例，頸部瘙癢感1例，觀察組出現(xiàn)腹脹1例，惡心1例。亓愛芹等[34]報告對照組出現(xiàn)惡心、嘔吐2例，失眠1例，研究組出現(xiàn)惡心嘔吐2例；張馨娜等[43]報告觀察組出現(xiàn)惡心2例，對照組出現(xiàn)惡心5例，嘔吐2例。

3 討論

AD為老年人常見疾病以及重要的死亡誘因[44-45]，本病的治療藥物主要分為膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑、清除/抑制合成Aβ的藥物、針對tau的藥物等，但FDA批準用于AD治療的5種藥物僅能改善相關癥狀，無法逆轉(zhuǎn)本病進程。依據(jù)Aβ毒性假說設計的抗體、分泌酶抑制劑，在臨床試驗中未達到預期效果，故研究者認為成功的藥物應針對AD多個靶點進行治療，并有研究者提出[46]可進行AD患者的早期干預，比如輕度認知障礙(MCI)人群的治療，這與我國中醫(yī)藥的癡呆診療理念不謀而合。

中醫(yī)藥對于本病的治療具有自身完整的體系，《內(nèi)經(jīng)》即已記載“癡呆”病名，老年人自身具有五臟漸虧，氣血津液運行不暢的特點，又“靈機記性不在心而在腦”，從而促成老年性癡呆腎虛髓衰、腦絡痹阻的病機，形成本虛標實之證[3,47]。《素問·示從容論》對老年人疾病治療提出“年長則求之于腑”，補益脾胃以壯氣血，充養(yǎng)后天，則能濡養(yǎng)腦竅、臟腑[48]；腦為髓海，《靈樞·經(jīng)脈篇》載：“人始生，先成精，精成而腦髓生”，故當補益肝腎之精，袁德培教授所確立的固本健腦法即是在此理論基礎上建立的，培補先后天之本[49]；對于標實的病機，當采用化痰祛瘀、醒腦開竅之法，如滌痰湯、通竅活血湯、黃連解毒湯等[50]。中藥多糖類提取物可有效抑制Aβ、tau蛋白的積聚，改善凋亡、炎癥反應、氧化應激、鈣通道信號，并提高膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，改善認知功能，中藥復方在臨床應用中亦取得了較好的效果。中藥成分復雜，造成中藥標準化的困難，無法有效確定治療AD的主要有效成分，以及藥物間的相互影響；Cheng等[51]應用網(wǎng)絡藥理學方法發(fā)現(xiàn)，中藥復方可以靶向凋亡、泛素化蛋白治療AD，其中核糖體蛋白S6激酶α-1(RPS6KA1)和脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT)為最佳的靶標，從蛋白分子水平明確了中藥復方治療AD多靶點的有效性、優(yōu)勢。

本研究納入的39篇RCT均在國內(nèi)開展，治療種類包括中藥-西藥-灸法、中藥-西藥、中藥3種；在各治療時間(1、2、3、6、NR個月)，中藥治療有效率均高于西藥(P<0.01)，中藥各治療時間合并有效率優(yōu)于西藥(P<0.05)；治療時間1、2、3、6、NR個月均可提高MMSE評分(P<0.05)，中藥各治療時間合并[MD=1.82,95%CI(0.91,2.72)]可有效提高MMSE評分(P<0.000 1)；僅治療時間6個月可有效降低ADL評分(P=0.02)，中藥各治療時間合并[MD=-1.00，95%CI(-4.56,2.56)]對降低ADL評分無明顯作用(P=0.58)；中藥治療的有效率、MMSE、ADL評分漏斗圖文獻非對稱分布，提示可能存在發(fā)表偏倚，納入低質(zhì)量的研究。提示，中藥治療AD的有效率優(yōu)于常規(guī)西藥治療，可改善患者MMSE、ADL評分，并與治療時間相關。

本研究的優(yōu)勢：①對中藥治療AD的RCT研究進行亞組分析，觀察到各治療時間(1、2、3、6、NR個月)對有效率、結局指標的影響；②近5年研究占到一半，中藥復方治療AD理論不斷提升，有效避免RCT研究設計者自身中醫(yī)理論的不足。本研究存在一定的局限性：①納入文獻質(zhì)量較低，缺乏隨機序列生成方法、分配隱藏、盲法的描述，存在方法學問題、風險偏倚；②樣本量較小，AD階段、中藥藥物種類、劑量，以及對照組藥物種類的不同，均可引起異質(zhì)性，其中MMSE、ADL評分無法進行有效的敏感性分析、亞組分析；③文獻普遍采用治療前后MMSE、ADL評分觀察，以及治療過程中不良反應，未進行相應的隨訪，無法有效評估中藥治療長期療效?？紤]到本研究的局限性，相關結論仍需大樣本、設計合理的RCT研究進行補充論證。