劉 潔，仇曉春

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院圖書館，上海 200025

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一。近年來，乳腺癌發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅女性的健康。據(jù)報(bào)道[1]，中國每年乳腺癌病例約為26.9 萬例，死亡病例約為7 萬例，乳腺癌是導(dǎo)致我國45 歲以下女性死亡的最主要原因。雖然手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療（化療）、靶向藥物等多種治療手段以及多學(xué)科聯(lián)合治療乳腺癌的診療模式已顯著提高了患者的生存率，但腫瘤細(xì)胞的突變、對(duì)治療藥物的耐藥等導(dǎo)致復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，是治療失敗的主要原因。研究[2]發(fā)現(xiàn)，在腫瘤中存在未分化的細(xì)胞亞群，稱為腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC），具有自我更新潛能和極強(qiáng)的致瘤潛力，與腫瘤發(fā)生、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和化療耐藥之間存在密切關(guān)系。2003 年，研究人員首次從人類乳腺腫瘤組織中分離得到乳腺腫瘤干細(xì)胞（breast cancer stem cell，BCSC），乳腺癌研究提高到了一個(gè)新的層面[3]。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對(duì)BCSC 有了更深入及更全面的認(rèn)識(shí)。文獻(xiàn)計(jì)量法是一種定量分析方法，以科技文獻(xiàn)的各種外部特征作為研究對(duì)象，采用數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法描述、評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)科學(xué)技術(shù)現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)[4]。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法，以BCSC 為研究對(duì)象，探討該領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀和前沿?zé)狳c(diǎn)，以期為相關(guān)人員開展研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

以PubMed 和Scopus 數(shù)據(jù)庫為檢索對(duì)象，檢索策略為“breast cancer and stem cell”并加入兩者相關(guān)同義詞及單復(fù)數(shù)形式，檢索范圍2014—2019 年，限定文章類型為“論著”，檢索日期為2020 年3 月27 日，分別得到檢索結(jié)果2 791 條和4 429 條。將檢索結(jié)果分別導(dǎo)入SciVal 平臺(tái)，共合并為4 700 篇有效文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。

1.2 研究方法

SciVal 平臺(tái)是愛思唯爾（Elsevier）公司開發(fā)的基于Scopus 數(shù)據(jù)庫的跨學(xué)科科研分析平臺(tái)，利用共引聚類原理揭示科研產(chǎn)出，用可視化技術(shù)展示學(xué)科領(lǐng)域的研究表現(xiàn)和發(fā)展趨勢(shì)。本研究利用SciVal 平臺(tái)，通過歸一化影響因子（field-weighted citation impact，F(xiàn)WCI）、CiteScore（CS）、關(guān)鍵詞、主題顯著性指數(shù)（topic prominence percentile）等指標(biāo)，從該領(lǐng)域的發(fā)文量變化趨勢(shì)、國家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)分布、高影響力期刊發(fā)文比例、研究熱點(diǎn)等方面探討該領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)。

1.2.1 FWCI FWCI 通過歸一化消除不同學(xué)科和發(fā)表年份的差異性，在不同學(xué)科構(gòu)成背景下觀察學(xué)術(shù)產(chǎn)出影響力的年度趨勢(shì)，是衡量學(xué)術(shù)產(chǎn)出整體質(zhì)量的重要指標(biāo)。全球全學(xué)科平均值為1.0，＞1.0 表示學(xué)術(shù)產(chǎn)出影響力高于世界平均水平，＜1.0 則代表低于世界平均水平[5]。

1.2.2 CS CS 是某一期刊前3 年發(fā)表文獻(xiàn)在統(tǒng)計(jì)當(dāng)年的被引用次數(shù)除以該刊前3 年發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)，表示期刊一定引證時(shí)間窗內(nèi)論文的篇均被引頻次，是學(xué)術(shù)期刊影響力的測(cè)度標(biāo)準(zhǔn)。CS 值越大，表示期刊影響力越大[6]。

1.2.3 關(guān)鍵詞 學(xué)術(shù)論文的關(guān)鍵詞是分析學(xué)科熱點(diǎn)的重要指標(biāo)。SciVal 通過領(lǐng)域內(nèi)的專業(yè)詞表從文章標(biāo)題、摘要以及關(guān)鍵詞中提取具有特質(zhì)性的關(guān)鍵詞，不僅統(tǒng)計(jì)出現(xiàn)頻次，而且計(jì)算關(guān)鍵詞變化比例，可以準(zhǔn)確掌握學(xué)科領(lǐng)域研究熱點(diǎn)及發(fā)展趨勢(shì)[5]。

1.2.4 學(xué)科領(lǐng)域劃分 SciVal 對(duì)論文學(xué)科領(lǐng)域的劃分不再簡單按照其所屬期刊分類進(jìn)行，而是按照論文參考文獻(xiàn)的學(xué)科分布進(jìn)行分?jǐn)?shù)化處理，然后分別給予不同的權(quán)重，再分配到多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，可以更加客觀地反映出當(dāng)前多學(xué)科研究的現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)新興的研究熱點(diǎn)[7]。

1.2.5 主題顯著性指數(shù) SciVal 在Scopus 數(shù)據(jù)庫中7 500 萬文獻(xiàn)數(shù)據(jù)（1996 年至今）和10 億條直接引用鏈接的支撐下進(jìn)行聚類分析，形成9.6 萬個(gè)研究主題（topics），并賦予每個(gè)研究主題顯著性指數(shù)作為其發(fā)展趨勢(shì)評(píng)價(jià)指標(biāo)，數(shù)值越高，表示主題受到的關(guān)注越多，也說明其增長勢(shì)頭越猛[8]。

2 結(jié)果

2.1 BCSC 領(lǐng)域發(fā)文及FWCI 變化趨勢(shì)

年發(fā)文量及學(xué)術(shù)影響力能夠反映研究的發(fā)展趨勢(shì)，是評(píng)價(jià)學(xué)科的重要參考指標(biāo)之一，在一定程度上反映了對(duì)該領(lǐng)域的重視程度。如圖1 所示，2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文量呈現(xiàn)波動(dòng)形式。2015 年該領(lǐng)域的文獻(xiàn)量急劇增加，達(dá)到851 篇，占總發(fā)文量的18.11%，之后略有下降，但總體仍處于增長態(tài)勢(shì)（2019 年文獻(xiàn)量可能受到檢索時(shí)間的影響，部分當(dāng)年發(fā)表文獻(xiàn)還未收錄）。BCSC 研究全球平均FWCI 值為1.73，雖略有回落，但仍高于世界全學(xué)科平均水平。

圖1 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文及FWCI 變化趨勢(shì)Fig 1 Trends in scholarly output in BCSC and changes of FWCI during 2014-2019

2.2 BCSC 領(lǐng)域發(fā)文的國家/地區(qū)和機(jī)構(gòu)分布

國家和地區(qū)的發(fā)文量排名可以客觀反映相關(guān)國家/地區(qū)在BCSC 領(lǐng)域的科研水平和影響力。統(tǒng)計(jì)結(jié)果（表1）顯示：論文來自全球93 個(gè)國家/地區(qū)，主要集中于美國、中國（未包含港澳臺(tái)數(shù)據(jù)）、英國、意大利、德國。美國發(fā)文量處于首位，為1 742 篇（占37.06%），被引頻次遠(yuǎn)高于其他國家，F(xiàn)WCI 為2.19，說明美國在該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)產(chǎn)量和質(zhì)量均處于較高水平；中國發(fā)文量為1 246 篇，位居全球第二位，遠(yuǎn)高于第三位的英國，F(xiàn)WCI 高于世界平均水平，但略低于歐美國家，被引頻次僅次于美國，遠(yuǎn)高于其他國家，顯示出中國在該領(lǐng)域具備一定的影響力；意大利雖然發(fā)文量位居世界第四位，但其FWCI 值高達(dá)2.57，說明其學(xué)術(shù)產(chǎn)出質(zhì)量較高，影響力較大。此外，英國、德國、加拿大、法國、西班牙等國家FWCI 值均大于2，說明這些國家在BCSC 領(lǐng)域都具有較高的學(xué)術(shù)影 響力。

表1 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文量排名前10 位的國家Tab 1 Scholarly output of top 10 countries during 2014-2019 on BCSC

在全球發(fā)文量排名前10 位的機(jī)構(gòu)中，美國和中國各占4 所（表2）。美國德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心發(fā)文量最高，哈佛大學(xué)次之；美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，NIH）總被引次數(shù)8 643，篇均被引次數(shù)96， FWCI 高達(dá)5.97，遠(yuǎn)高于其他機(jī)構(gòu)，顯示出其較高的學(xué)術(shù)影響力。我國中山大學(xué)發(fā)文量排名第三，F(xiàn)WCI 3.49，僅次于NIH，總被引頻次5 335，篇均被引頻次52.5，在該領(lǐng)域具備較強(qiáng)競(jìng)爭力。

表2 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文量排名前10 位的機(jī)構(gòu)Tab 2 Scholarly output of top 10 institutions during 2014-2019 on BCSC

2.3 來源出版物及高影響力期刊發(fā)文比例

分析某領(lǐng)域?qū)W術(shù)文獻(xiàn)的來源期刊，可以掌握該領(lǐng)域的核心期刊，了解該領(lǐng)域的空間分布特點(diǎn)。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，2014—2019 年，BCSC 領(lǐng)域4 700 篇文獻(xiàn)分布于100 種期刊，排名前10 位期刊的發(fā)文量占總發(fā)文量的24.17%（表3）。 BCSC 領(lǐng)域載文期刊主要包括Oncotarget、Oncogene、Cancer Research等腫瘤學(xué)專業(yè)性期刊以及PLoS One和Scientific Reports等綜合性期刊。BCSC 領(lǐng)域的載文期刊中，Nature Communications的CS 值高達(dá)12.19，且篇均被引次數(shù)最高，影響力最大。

表3 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文量排名前10 位的出版物Tab 3 Top 10 prolific journals during 2014-2019 on BCSC

2014—2019 年，BCSC 領(lǐng)域CS 指數(shù)排名位于前10%的期刊的發(fā)文量高達(dá)2 016 篇，占43.6%（圖2）；其中，高被引論文1 574 篇，占33.5%。該結(jié)果提示該領(lǐng)域有較高的學(xué)術(shù)發(fā)展水平，但近年來高影響力期刊發(fā)文占比和FWCI 略有所下滑。

圖2 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域CS 指數(shù)排名位于前10%的高影響力期刊發(fā)文比例Fig 2 Scholarly output in top 10% journal percentiles by CS percentile on BCSC during 2014-2019

2.4 研究熱點(diǎn)及趨勢(shì)

通過SciVal 對(duì)前述檢索的4 700 篇文獻(xiàn)關(guān)鍵詞進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出可視化結(jié)果（圖3）。綠色代表關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次呈上升趨勢(shì)，藍(lán)色表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次降低，研究熱度呈下降趨勢(shì)。由圖4 可以看出： “Axis” “Tumor Microenvironment” “Down-Regulation” “Apoptosis” “beta Catenin” “Transplantation，Heterologous” “Doxorubicin” “Mesenchymal Stromal Cells” “Wnt Signaling Pathway” “Recurrence” “Cell Proliferation” “Paclitaxel” “MCF-7 Cells”仍是目前BCSC 研究中的高頻關(guān)鍵詞，并 且增長速度大于20%；而“Side-Population Cells” “Spheroids，Cellular” “Autophagy” “Neoplastic Cells，Circulating” “Antigens，CD44”等方面的研究熱度逐漸 降低。

圖3 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域關(guān)鍵詞Fig 3 Keywords in BCSC during 2014-2019

通過SciVal 分析，2014—2019 年，BCSC 領(lǐng)域共產(chǎn)生1 440 個(gè)研究主題，合并為393 個(gè)聚類，主要集中于醫(yī)學(xué)、生物化學(xué)、遺傳學(xué)和分子生物學(xué)、材料科學(xué)等學(xué)科，如圖4 所示。其中圓圈顏色代表主題所屬的學(xué)科領(lǐng)域；大小表示主題在過去6 年中的研究規(guī)模占所有學(xué)科研究規(guī)模的比例，面積越大，表示主題的研究規(guī)模越大。圓圈位置由該主題所屬的學(xué)科領(lǐng)域確定，圓圈越靠近中心，表示該主題越具有跨學(xué)科性。乙醛脫氫酶（aldehyde dehydrogenase，ALDH）作為BCSC 的通用標(biāo)志物，其相關(guān)研究開展的規(guī)模最大，而醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的BCSC 研究主題較為分散。總體來說，跨領(lǐng)域研究的數(shù)量在不斷 增加。

圖4 2014-2019 年BCSC 研究學(xué)科分布Fig 4 Disciplines of BCSC during 2014-2019

由表4 可以看出，“非編碼RNA（non-coding RNA，ncRNA）與BCSC”作為關(guān)鍵詞組涉及前述檢索的349 篇文獻(xiàn)，F(xiàn)WCI 高達(dá)2.68，顯著性指數(shù)99.398，僅次于腫瘤免疫治療，是BCSC 領(lǐng)域最大的有效聚類，且關(guān)注度較高。Boelens 等[9]的文獻(xiàn)（Cell，2014）被引頻次高達(dá)355次，F(xiàn)WCI 為 14.69；Bertoli 等[10]的 文 獻(xiàn)（Theranostics，2015）被引頻次為337，F(xiàn)WCI 高達(dá)42.48，學(xué)術(shù)影響力較大，是該領(lǐng)域中里程碑式的文獻(xiàn)。“間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC）”領(lǐng)域發(fā)文量和顯著度均位于較高水平；Cuiffo 等[11]的文獻(xiàn)（Stem Cell，2014）被引頻次為85，F(xiàn)WCI 為2.99，是該研究方向的重要文獻(xiàn)。“腫瘤免疫治療”領(lǐng)域FWCI 為2.35，顯著度最高（99.665），發(fā)展勢(shì)頭最強(qiáng)；Su 等[12]的文獻(xiàn)（Cancer Cell，2014）被引頻次為284，F(xiàn)WCI 為11.94，是該領(lǐng)域的重要文獻(xiàn)，在一定程度上代表了該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)。

表4 2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文中前10 個(gè)主題聚類 Tab 4 Top 10 topic clusters in BCSC during 2014-2019

3 討論

本 研 究 以BCSC 領(lǐng) 域2014—2019 年P(guān)ubMed 和Scopus 數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，利用SciVal 平臺(tái)進(jìn)行多角度分析，以了解全球近年在BCSC 領(lǐng)域的科研發(fā)展態(tài)勢(shì)、引領(lǐng)國家和機(jī)構(gòu)、期刊分布、研究熱點(diǎn)等。通過分析發(fā)現(xiàn)，2014—2019 年BCSC 領(lǐng)域發(fā)文量較為平穩(wěn)，但總體呈上升趨勢(shì)，學(xué)術(shù)影響力高于全球全學(xué)科平均水平，顯示出該領(lǐng)域科研競(jìng)爭力非常顯著，也符合各國對(duì)該領(lǐng)域的投入趨勢(shì)。從國家競(jìng)爭力來看，該領(lǐng)域研究主要集中于歐美發(fā)達(dá)國家。美國的學(xué)術(shù)產(chǎn)出數(shù)量和質(zhì)量均位于領(lǐng)先地位，美國德州大學(xué)MD 安德森癌癥中心發(fā)文量全球最高，NIH 發(fā)文總被引次數(shù)、篇均被引次數(shù)、FWCI 均為全球第一，遠(yuǎn)高于其他機(jī)構(gòu)，顯示其在BCSC 領(lǐng)域的強(qiáng)大實(shí)力及重要影響力。英國、德國、法國等國家在該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)產(chǎn)出影響力也遠(yuǎn)高于世界平均水平。中國發(fā)文量位居第二位，學(xué)術(shù)產(chǎn)出影響力也高于全球平均水平，表明中國在BCSC 領(lǐng)域具有較高的研究水平。中國中山大學(xué)發(fā)文量位列全球第三位，F(xiàn)WCI 高出全球平均水平349%，學(xué)術(shù)競(jìng)爭力較強(qiáng)。BCSC 領(lǐng)域載文期刊主要集中于Oncotarget等高水平腫瘤學(xué)專業(yè)性期刊以及PLoS One和Scientific Reports等綜合性期刊，國際高影響力期刊（前10%）發(fā)文比例接近總發(fā)文量的50%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國際平均水平。該類期刊學(xué)術(shù)質(zhì)量高，影響力較大，一定程度上對(duì)該領(lǐng)域的研究和發(fā)展起到引領(lǐng)與推動(dòng)作用。

學(xué)術(shù)論文的關(guān)鍵詞是研究主題的高度概括，出現(xiàn)頻次較高的關(guān)鍵詞通?？梢宰鳛槟硨W(xué)科領(lǐng)域的熱點(diǎn)，其關(guān)聯(lián)性在一定程度上可以體現(xiàn)該學(xué)科領(lǐng)域知識(shí)的內(nèi)在聯(lián)系[13]。通過對(duì)研究熱點(diǎn)進(jìn)行分析，可以把握研究發(fā)展動(dòng)態(tài)，預(yù)測(cè)未來研究動(dòng)向。根據(jù)文獻(xiàn)計(jì)量分析結(jié)果，結(jié)合高頻關(guān)鍵詞，進(jìn)一步對(duì)研究主題進(jìn)行分析，可以看出目前BCSC 領(lǐng)域的研究主要圍繞BCSC 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控展開，ncRNA、腫瘤微環(huán)境和腫瘤免疫治療均在BCSC 研究中占據(jù)較高比例，是目前具有競(jìng)爭優(yōu)勢(shì)的研究熱點(diǎn)，具有良好的發(fā)展勢(shì)頭。

ncRNA 調(diào)控乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，在過去6 年中的學(xué)術(shù)產(chǎn)出量最高，受到的關(guān)注度也較多，是BCSC 領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。ncRNA 是一類不具備蛋白翻譯功能，但是具有功能活性的RNA 分子，可以通過對(duì)BCSC 相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，影響B(tài)CSC 的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和抗藥性形成等功能，并且在評(píng)估腫瘤預(yù)后中具有重要作用[14]，尤其是小RNA（microRNA，miRNA）和長鏈非編碼RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。miRNA 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、發(fā)育、衰老和凋亡等多種生物學(xué)過程，在細(xì)胞惡變和腫瘤形成等多個(gè)方面發(fā)揮重要作用。miRNA 可與靶mRNA 3'端非翻譯區(qū)結(jié)合，通過降解靶mRNA 抑制蛋白翻譯來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞增殖的作用。上皮細(xì)胞間質(zhì)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有助維持CSC 特性，EMT 異常激活可以促進(jìn)腫瘤形成、侵襲、擴(kuò)散及耐藥[15-16]。miRNA 不僅可以通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子參與EMT 過程，而且參與CSC 的誘導(dǎo)、維持和分化[17]。此外，miRNA 的異常表達(dá)還與乳腺癌雌激素和孕激素受體的表達(dá)、腫瘤分期、血管浸潤和生長狀態(tài)等有關(guān)[18]。lncRNA 參與調(diào)控乳腺癌細(xì)胞化療耐藥、侵襲遷移和干性維持等功能。研究發(fā)現(xiàn)，利用乳腺癌耐藥細(xì)胞株與敏感細(xì)胞進(jìn)行測(cè)序分析可識(shí)別出與乳腺癌化療耐藥相關(guān)的lncRNA 分子，如與阿霉素耐藥相關(guān)的lncRNA 等[19]；利用Crispr-Cas9 技術(shù)干預(yù)化療耐藥相關(guān)lncRNA 表達(dá)，或設(shè)計(jì)合成小分子物質(zhì)阻斷l(xiāng)ncRNA 發(fā)揮功能具有重要的臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值[20]。以上研究表明，ncRNA 在BCSC 關(guān)鍵分子和信號(hào)通路調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，為針對(duì)BCSC 的治療提供了新的靶點(diǎn)。伴隨著miRNA 在乳腺癌中調(diào)控功能的深入研究，特定miRNA 也許會(huì)成為乳腺癌靶向治療新靶點(diǎn)或成為免疫治療新檢查點(diǎn)，為乳腺癌治療奠定理論基礎(chǔ)和擴(kuò)展新思路。

乳腺腫瘤微環(huán)境通過免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子調(diào)控BCSC，為CSC 的靶向治療提供了一個(gè)新方向。本研究結(jié)果顯示，在BCSC 研究中，腫瘤微環(huán)境、beta Catenin、Wnt Signaling Pathway、Mesenchymal Stromal Cells 作為關(guān)鍵詞發(fā)文量逐年升高；結(jié)合主題的顯著度可以看出，乳腺腫瘤微環(huán)境通過免疫反應(yīng)相關(guān)的細(xì)胞因子調(diào)控BCSC，是CSC 靶向治療的一個(gè)熱點(diǎn)和趨勢(shì)。腫瘤微環(huán)境中存在著大量的MSC、免疫細(xì)胞等非腫瘤細(xì)胞，是CSC 穩(wěn)定調(diào)控的有力保證，維持并刺激CSC 自我更新，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移，是腫瘤耐藥、復(fù)發(fā)的原因之一。MSC 可以引起部分miRNA（miRNA-199a 等）異常表達(dá)，從而加強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的CSC 特性[21]；還可以通過分泌TGF-β 等因子誘導(dǎo)MCF-7 細(xì)胞發(fā)生EMT，提高腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力[22]。微環(huán)境中的細(xì)胞因子白介素-8（IL-8）和IL-6 等對(duì)BCSC 都具有調(diào)控作用[23-24]。此外，腫瘤微環(huán)境可以使BCSC 處于特殊的低氧環(huán)境中。雖然低氧可誘導(dǎo)任何腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，但僅BCSC 獲得遷移潛能，因而更有利于發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。腫瘤微環(huán)境中所分泌的細(xì)胞因子等可以刺激腫瘤細(xì)胞或非腫瘤基質(zhì)細(xì)胞，激活相關(guān)通路，從而對(duì)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展起到促進(jìn)或抑制作用，同時(shí)影響腫瘤的耐藥或復(fù)發(fā)。Wnt 信號(hào)通路在誘導(dǎo)BCSC 或者祖細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)變導(dǎo)致乳腺癌發(fā)生的過程中起重要作用[25]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路維持正常干細(xì)胞自我更新過程，尤其是BCSC 增殖和EMT 過程。在惡性程度較高的三陰性乳腺癌中，Wnt/β-catenin 信號(hào)通路激活與腫瘤的遷移表型密切相關(guān)[25]。

此外，腫瘤免疫治療的顯著度在BCSC 領(lǐng)域位居第一（99.665），F(xiàn)WCI 高達(dá)2.35，不僅是當(dāng)前該領(lǐng)域的熱點(diǎn)之一，而且在一定程度上代表了該領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)，具有較強(qiáng)的競(jìng)爭優(yōu)勢(shì)。腫瘤免疫治療是指通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)，利用自身的免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。乳腺腫瘤微環(huán)境中，T 細(xì)胞的浸潤程度最大。T 細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的主要細(xì)胞，可以直接殺死被標(biāo)記的靶細(xì)胞，對(duì)特定的抗原產(chǎn)生記憶，能夠在下次受到同一抗原入侵時(shí)快速反應(yīng)。靶向STAT3 的腫瘤細(xì)胞干性抑制劑BBI608 能夠促進(jìn)小鼠肝轉(zhuǎn)移灶中骨髓抑制細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而有利于增強(qiáng)嵌合抗原受體T 細(xì)胞的治療效果[26]。隨著對(duì)CSC 的研究深入，靶向CSC 的免疫療法也不斷發(fā)展。如針對(duì)CSC 微環(huán)境中發(fā)揮毒性作用的淋巴細(xì)胞（如T 細(xì)胞），通過抑制免疫抑制細(xì)胞或促進(jìn)效應(yīng)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用而清除CSC，從而消除腫瘤細(xì)胞。研究表明CSC-DC 疫苗可以誘導(dǎo)機(jī)體的體液免疫和引發(fā)細(xì)胞特異性免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗體和T 細(xì)胞直接靶向CSC，產(chǎn)生較強(qiáng)的殺傷作用[27]。因此，基于T 細(xì)胞的靶向CSC 療法是一種有發(fā)展前景的 策略。

綜上，2014—2019 年BCSC 的年發(fā)文量及學(xué)術(shù)影響力不斷上升，學(xué)術(shù)影響力遠(yuǎn)高于世界全學(xué)科平均水平，高影響力期刊發(fā)文占比較高，學(xué)術(shù)影響力大，越來越多的跨學(xué)科領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)不斷涌現(xiàn)。針對(duì)BCSC 的免疫治療或者改善BCSC 免疫微環(huán)境是未來腫瘤治療的趨勢(shì)。了解ncRNA、MSC 與BCSC 的關(guān)系有望為今后建立更有效的靶向治療體系拓寬思路?？梢灶A(yù)見，未來BCSC 的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化研究將為乳腺癌患者的治愈帶來希望。

參·考·文·獻(xiàn)

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