蔣之華 湯衛(wèi)紅 王忠敏 李才學(xué)

牛奶蛋白是導(dǎo)致嬰幼兒過敏的常見食物過敏原，牛奶蛋白過敏主要累及皮膚、呼吸、消化道等系統(tǒng)。嬰幼兒時期牛奶蛋白過敏最常見累及消化道，主要表現(xiàn)為頻繁嘔吐、腹瀉或出現(xiàn)潛血陽性等，甚至出現(xiàn)過敏性休克等[1]。流行病學(xué)研究顯示，嬰兒牛奶蛋白過敏性腹瀉發(fā)生率為2.0%～7.5%[2]。若牛奶蛋白過敏性腹瀉不能及時診斷并得到有效治療，會引起慢性遷延性腹瀉，甚至影響兒童生長發(fā)育。大量研究顯示，玉屏風(fēng)散在治療過敏性疾?。òㄟ^敏性鼻炎、蕁麻疹、支氣管哮喘等）中具有獨特優(yōu)勢[3-4]。張仲林等[5]采用動物實驗研究顯示，玉屏風(fēng)散可促使模型大鼠過敏癥狀積分顯著下降，并能降低外周血中白細(xì)胞介素-6（interleukin 6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）水平。本研究通過玉屏風(fēng)散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉，觀察其臨床效果及對血清IL-6 和TNF-α 水平影響，進一步探討玉屏風(fēng)散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018 年10 月—2020 年3 月杭州市兒童醫(yī)院60 例牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒，其中男28 例，女32 例，年齡（1.27±0.73）歲，病程（1.70±0.59）個月。采用自愿入組方式，分為對照組與觀察組，各30 例。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理原則，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，家屬簽署知情同意書。

1.2 方 法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合2013 年中華兒科雜志《中國嬰幼兒牛奶蛋白過敏診治循證建議》過敏性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且牛奶回避、口服激發(fā)試驗陽性[7]；（2）參照1994 年國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》脾氣虛型[8]標(biāo)準(zhǔn)；（3）年齡6 個月～3 歲，病程1～3 個月；（4）入組時在中度脫水[9]以下者，且入組前1 周內(nèi)未使用過抗生素、抗組胺藥、中藥、中成藥及益生菌者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病程超過3 個月，伴發(fā)細(xì)菌或病毒感染者；（2）重度脫水者或合并2 個以上器官功能損害者；（3）對布拉氏酵母菌散或玉屏風(fēng)散過敏者；（4）既往有先天性胃腸道畸形，或合并嚴(yán)重營養(yǎng)不良、免疫功能低下者；（5）患者依從性不高或主動退出本研究者。

1.2.3 治療方法 兩組患兒入院后均予牛奶蛋白回避治療，并適當(dāng)補液糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等對癥治療。同時給予布拉氏酵母菌散（0.25g×6 袋，法國百科達藥廠，批號20180204）口服，3 歲以下，1次1 袋，1 天1 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合玉屏風(fēng)散治療，玉屏風(fēng)散（5g×18 袋，國藥集團廣東環(huán)球制藥有限公司，批號20180307），1 次1 袋，1 天3 次。兩組患兒均連續(xù)治療28 天，為1 個療程。

1.2.4 觀察指標(biāo) 兩組患兒均在入院時和入院后第28 天進行門診隨訪，記錄大便次數(shù)以及嘔吐次數(shù)；應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血液中IL-6 和TNF-α 水平，ELISA 試劑盒購自上海鈺博生物科技有限公司（批號20170930、20180109）。由本院副主任技師以上職稱者嚴(yán)格按要求操作。

1.2.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 治療第28 天參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[10]標(biāo)準(zhǔn)，療效評定采用計分法，顯效：大便次數(shù)明顯減少（＜3 次/天），性狀好轉(zhuǎn)，癥狀、體征改善，總積分較治療前減少≥70%；有效：大便次數(shù)、性狀及癥狀、體征減輕，總積分較治療前減少≥30%；無效：未能達到以上標(biāo)準(zhǔn)或加重者。有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.2.6 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，先進行正態(tài)性與方差齊性檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒一般資料比較兩組患兒性別、年齡、病程和脫水情況等資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒一般資料比較

2.2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后外周血IL-6 和TNF-α 水平比較 治療前，兩組患兒外周血IL-6 和TNF-α 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=1.048、0.709，P＞0.05）。治療28 天，對照組和觀察組外周血IL-6、TNF-α 水平均下降（IL-6：t=7.242、13.413，P＜0.01；TNF-α：t=5.694、19.313，P＜0.01），且觀察組顯著低于對照組（t=8.857、7.482，P＜0.01）。見表2。

表2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒外周血IL-6 和TNF-α水平比較（pg/mL，）

表2 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒外周血IL-6 和TNF-α水平比較（pg/mL，）

注：對照組予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予玉屏風(fēng)散治療；IL-6 為白細(xì)胞介素-6；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療28 天比較，bP＜0.01

2.3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒臨床癥狀比較治療前，兩組患兒嘔吐次數(shù)、腹瀉次數(shù)無顯著差異（t=0.985、0.256，P＞0.05）；治療28 天，對照組和觀察組嘔吐次數(shù)、腹瀉次數(shù)均減少（嘔吐次數(shù)：t=4.220、8.433，P＜0.01；腹瀉次數(shù)：t=8.225、11.383，P＜0.01），觀察組較對照組顯著減少（t=3.953、5.146，P＜0.01）。見表3。

2.4 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒臨床療效比較治療28 天臨床療效比較，觀察組顯著優(yōu)于對照組（χ2=10.300，P=0.006）。見表4。

表3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后嘔吐和腹瀉次數(shù)比較（次/天，）

表3 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療前后嘔吐和腹瀉次數(shù)比較（次/天，）

注：對照組予牛奶蛋白回避及布拉氏酵母菌散治療；觀察組在對照組基礎(chǔ)上予玉屏風(fēng)散治療；與同組治療前比較，aP＜0.01；與對照組治療28 天比較，bP＜0.01

表4 兩組牛奶蛋白過敏性腹瀉患兒治療28 天臨床療效比較[例（%）]

3 討論

牛奶蛋白過敏性腹瀉是一種常見胃腸綜合征，與進食牛奶蛋白有關(guān)。嘔吐、腹瀉時間較長，易導(dǎo)致患兒營養(yǎng)不良，甚至水電解質(zhì)紊亂等。目前該病的治療主要采用微生態(tài)制劑口服，應(yīng)用深度水解奶粉或氨基酸配方奶粉替代，并進行飲食回避及適當(dāng)補液治療[11]。但是長期飲食回避可造成營養(yǎng)不均衡，對兒童生長發(fā)育極為不利。早期抗生素的濫用會導(dǎo)致腸道菌群失衡，甚至遷延難愈。牛奶蛋白過敏性腹瀉屬中醫(yī)“久瀉”范疇，由于久瀉不愈，導(dǎo)致脾氣虛弱，加上小兒稚陽未充、稚陰未長，而加重腹瀉。玉屏風(fēng)散由防風(fēng)、黃芪、炒白術(shù)組成，具有斂汗固表，調(diào)節(jié)人體免疫力的功效。近年來發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散中防風(fēng)等中藥具有保護和穩(wěn)定靶細(xì)胞膜，起到抗過敏的作用[12]。本研究顯示，牛奶蛋白過敏性腹瀉采用玉屏風(fēng)散可顯著改善嘔吐和腹瀉等臨床癥狀，提示玉屏風(fēng)散治療兒童牛奶蛋白過敏性腹瀉的短期療效肯定。

臨床研究顯示，過敏性腹瀉60%為非IgE 介導(dǎo)為主，常規(guī)實驗室檢查對診斷過敏性腹瀉意義不大[13]。牛奶回避、口服激發(fā)試驗仍是牛奶蛋白過敏性腹瀉診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但有一定的風(fēng)險。研究表明，過敏性疾病可出現(xiàn)外周血IL-6 和TNF-α 水平顯著升高，IL-6 是由Th2 免疫細(xì)胞分泌，而TNF-α 與Th1 免疫細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[14-15]。有學(xué)者在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，玉屏風(fēng)散能明顯降低模型大鼠過敏癥狀積分，且能降低外周血中IL-6 及TNF-α 的水平[5]。本次研究顯示，牛奶蛋白過敏性腹瀉對照組和觀察組血液中IL-6 和TNF-α 水平均有顯著下降，而觀察組血液中IL-6 和TNF-α 水平下降更明顯，提示玉屏風(fēng)散可能通過降低外周血IL-6 和TNF-α 水平，間接調(diào)控過敏性腹瀉Th1 和Th2 免疫細(xì)胞恢復(fù)新的平衡，從而抑制腹瀉和嘔吐等腸道過敏癥狀。但具體作用機制仍需進一步研究。

綜上所述，玉屏風(fēng)散治療嬰幼兒牛奶蛋白過敏性腹瀉療效肯定，可能通過降低外周血IL-6 和TNF-α 等趨化因子水平，從而達到緩解臨床癥狀的治療效果。