付鳳琴， 鄭曉玲

福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床學(xué)院 福建省立醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，福建 福州 350001

肥胖癥主要是指體內(nèi)脂肪堆積過多或分布異常，通常伴有體質(zhì)量增加，作為一種多因素導(dǎo)致的慢性代謝性疾病，國(guó)際上通常以體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)作為肥胖判斷標(biāo)準(zhǔn)，WHO明確規(guī)定：體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2時(shí)為超重，≥30 kg/m2時(shí)為肥胖。其被認(rèn)為是引起2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、中風(fēng)和多種癌癥的危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)流行病資料統(tǒng)計(jì)顯示，肥胖癥已經(jīng)成為全球面臨的最嚴(yán)重的公共健康問題之一。2014年WHO統(tǒng)計(jì)，肥胖癥威脅著世界約13%人群的健康[2]，其中我國(guó)20歲以上成人肥胖癥患病率由2000年的8.6%上升至2014年的12.9%[3]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過美國(guó)，成為全球肥胖人數(shù)最多的國(guó)家[4]。在目前治療肥胖癥方面，飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療均難以獲得穩(wěn)定的減重效果，外科手術(shù)雖被證實(shí)減重效果佳，但由于其術(shù)后諸多的并發(fā)癥，以及患者不愿因肥胖而接受創(chuàng)傷較大的手術(shù)等因素，開展受限。而在20世紀(jì)80年代最先開展的胃內(nèi)球囊減重手術(shù)[5]，以及后續(xù)開展的各種胃內(nèi)球囊填補(bǔ)了藥物治療和手術(shù)治療的不足，基于其安全、無(wú)創(chuàng)且療效良好，逐漸成為肥胖患者的最佳選擇。所以本文就胃內(nèi)球囊的研究進(jìn)展作一概述。

1 適應(yīng)證與禁忌證

1.1 適應(yīng)證目前國(guó)內(nèi)外未形成共識(shí)，主要根據(jù)相關(guān)指南[6-8]進(jìn)行總結(jié)。適應(yīng)證(按西方人種)：(1)BMI≥40 kg/m2或35～40 kg/m2、有外科減重手術(shù)指征但拒絕手術(shù)治療的患者，或作為術(shù)前減重降低外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)用；(2)BMI為35～40 kg/m2，未達(dá)到外科減重手術(shù)指征或30～35 kg/m2、經(jīng)嚴(yán)格的飲食控制、藥物治療等減重效果不明顯；(3)不能耐受外科減重手術(shù)治療；(4)符合手術(shù)指征卻無(wú)手術(shù)意愿或不符合手術(shù)條件的患者；(5)為確定性減重手術(shù)或其他大手術(shù)進(jìn)行短期準(zhǔn)備的患者；(6)青少年肥胖患者；(7)希望預(yù)防合并癥的輕中度肥胖患者。

1.2 禁忌證(1)吞咽困難病史或有手術(shù)史致胃腸道狹窄或阻塞等，可能導(dǎo)致內(nèi)鏡無(wú)法置入或無(wú)法吞咽球囊；(2)服用抗血小板藥、其他抗凝藥物及凝血功能障礙；(3)無(wú)法配合操作或有精神、心理疾病者；(4)孕婦；(5)尚未治愈的幽門螺桿菌感染；(6)質(zhì)子泵抑制劑使用禁忌或拒絕使用者；(7)酒精或藥物成癮者；(8)有嚴(yán)重食管炎、胃十二指腸潰瘍出血、胃癌等。

2 胃內(nèi)球囊的歷史

胃內(nèi)球囊的設(shè)計(jì)基于對(duì)巨大胃石影響胃排空并導(dǎo)致體質(zhì)量下降的臨床觀察，其原理是將一個(gè)關(guān)閉狀態(tài)的球囊利用內(nèi)鏡置入胃內(nèi)，然后通過一個(gè)外接的導(dǎo)管注入一定容積的生理鹽水將球囊充盈成為一個(gè)“人工胃石”，從而誘發(fā)早期飽腹感來幫助控制食欲和實(shí)現(xiàn)減重。最早于1982年由Neiben和Harboe首次提出[5]，并在1985年獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的批準(zhǔn)，應(yīng)用于臨床，成為第1個(gè)在美國(guó)可用的胃內(nèi)減重球囊[9-10]。但這種球囊在使用過程中易出現(xiàn)胃糜爛、潰瘍等多種并發(fā)癥，于1988年被勒令停產(chǎn)，并在1992年被FDA撤回批準(zhǔn)，漸漸退出了市場(chǎng)[11]。盡管如此，胃內(nèi)球囊減重的概念并沒有被丟棄，相反的，球囊的設(shè)計(jì)和制造工藝經(jīng)過更新?lián)Q代后日益成熟，新一代產(chǎn)品應(yīng)運(yùn)而生。本綜述主要根據(jù)是否得到FDA或歐盟認(rèn)證(CE)批準(zhǔn)進(jìn)行球囊分類闡述(見表1、圖1)。

表1 各種球囊比較Tab 1 Comparison of various balloons

注：A：ReShape Duo；B：Orbera；C：Obalon；D：Spatz3 Balloon；E：Elipse Balloon；F：Heliosphere BAG。 圖1 部分胃內(nèi)球囊 Fig 1 Part of the gastric balloons

3 常見球囊種類

3.1 FDA批準(zhǔn)+CE批準(zhǔn)

3.1.1 Orbera球囊：2015年由FDA批準(zhǔn)上市。Orbera是由早期的Bioenterics Intragastric Balloon(BIB)球囊發(fā)展而來，在歐洲、加拿大、澳大利亞及南美洲均有使用，是目前應(yīng)用最廣泛的球囊。它僅由一個(gè)球囊構(gòu)成，根據(jù)患者的耐受能力，Orbera可注入400～700 ml的液體及少量(10 ml)亞甲基藍(lán)溶液。由于球囊對(duì)胃酸的耐受能力有限，一般Orbera放置時(shí)間為6個(gè)月，6個(gè)月后需要內(nèi)鏡下取出。一項(xiàng)美國(guó)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)[12]中，研究人員將255例患者分成2組：試驗(yàn)組為接受6個(gè)月球囊治療加生活方式干預(yù)(n=125)，對(duì)照組為僅接受生活方式干預(yù)(n=130)，術(shù)后6個(gè)月，患者的總體體質(zhì)量減少百分比(the percentage of total body weight lost,%TBWL)分別為(10.2±6.6)%和(3.5±5)%。另一項(xiàng)納入了6 500例患者的共15個(gè)相關(guān)研究進(jìn)行的Meta分析[13]顯示：術(shù)后6個(gè)月和術(shù)后12個(gè)月患者的%TBWL分別為13.2%和11.3%，其中29%～34%的患者在球囊放置后出現(xiàn)腹部疼痛和惡心，但幾天后癥狀立即消失；遷移和胃穿孔分別占1.4%和0.1%。

3.1.2 ReShape Duo球囊：ReShape Duo概念最早于2007年被提及，當(dāng)時(shí)只在歐洲使用[14]，直到2015年由FDA批準(zhǔn)上市并廣泛應(yīng)用于臨床。它由相互獨(dú)立的兩個(gè)球體構(gòu)成，中間相互連接，這樣的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)能夠更加適應(yīng)胃的自然結(jié)構(gòu)。每個(gè)球囊可以注入450 ml的鹽水和2 ml的亞甲基藍(lán)(最大總?cè)萘?00 ml)，一旦球囊發(fā)生破裂，藍(lán)色的染料就會(huì)出現(xiàn)在患者的尿液中，降低了球囊遷移和阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，通常球囊放置時(shí)間為6個(gè)月，6個(gè)月后需要經(jīng)內(nèi)鏡下取出[15]。一項(xiàng)美國(guó)多中心研究納入326例患者進(jìn)行前瞻性對(duì)照研究試驗(yàn)，隨機(jī)分為內(nèi)鏡下雙球囊置入加飲食和運(yùn)動(dòng)(n=187)和單純的飲食加運(yùn)動(dòng)(n=139)，結(jié)果顯示，6個(gè)月后患者%TBWL分別為(7.6±5.5)%、(3.6±6.3)%，明顯前者高出了2倍多，同時(shí)發(fā)生球囊泄露占6%，不耐受取出者占15%，其中未出現(xiàn)球囊移位、梗阻、胃穿孔甚至死亡的病例。但在6個(gè)月內(nèi)鏡取出時(shí)，報(bào)道了3個(gè)嚴(yán)重的不良事件(食管撕裂、食管穿孔和吸入性肺炎)[15]。另一項(xiàng)納入34例患者的研究中，基線體質(zhì)量為(106.5±23.5)kg，體質(zhì)量指數(shù)為(37.1±5.5)kg/m2。6個(gè)月后取出球囊，總體質(zhì)量下降(6.8±7.3)%(P<0.001)，BMI下降(2.7±2.9)kg/m2(P<0.001)，亞組分析顯示，BMI>40 kg/m2的患者總體質(zhì)量和BMI也有顯著下降。在研究中，最常見的并發(fā)癥是惡心，占22.9%。另分別有1例患者發(fā)生球囊移位導(dǎo)致小腸梗阻及胃潰瘍出血?？梢奟eShape Duo球囊是幫助不同程度肥胖患者減肥的有效方法，即使BMI>40 kg/m2，不良反應(yīng)也較小[16]。

3.1.3 Obalon球囊：為可吞咽膠囊式胃內(nèi)球囊，于2016年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng)。球囊包含一個(gè)可自封閉的閥門及標(biāo)記物，當(dāng)受試者將包含在明膠膠囊內(nèi)的球囊吞入胃內(nèi)后，通過X光透視確定球囊位置，膠囊在胃內(nèi)被胃液分解后釋放出球囊，此時(shí)通過細(xì)導(dǎo)管注入250 ml的氣體，一般Obalon放置時(shí)間為6個(gè)月，期間根據(jù)患者的耐受能力可每間隔2～4周再次置入球囊，共可植入3個(gè)球囊，當(dāng)療程結(jié)束時(shí)需一次性通過內(nèi)鏡取出置入胃內(nèi)的球囊。在一項(xiàng)納入366例患者隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，試驗(yàn)組為連續(xù)3次膠囊球囊置入加生活方式干預(yù)(n=185)，對(duì)照組為假性膠囊加生活方式干預(yù)(n=181)，6個(gè)月后患者%TBWL分別為(6.8±5.1)%、(3.65±5.0)%，其中89%出現(xiàn)惡心和腹痛，1例發(fā)生了潰瘍[17]。

3.2 FDA未批準(zhǔn)+CE批準(zhǔn)

3.2.1 Heliosphere BAG：它是由聚氨酯和硅膠構(gòu)成，與普林斯共識(shí)及后來的球囊最大區(qū)別在于重新使用氣體而非液體，氣體球囊的重量為30 g，液體球囊的重量為600～800 g[18]，通常液體球囊容易讓患者產(chǎn)生惡心和嘔吐，而Heliosphere BAG的氣體裝置很好地改善了這一缺點(diǎn)。此款球囊放置的時(shí)間一般為6個(gè)月。在一項(xiàng)[19]對(duì)82例患者的前瞻性研究中顯示：6個(gè)月后患者多余體質(zhì)量減少百分比(the percentage of excess weight loss，%EWL)為33.2%，其中僅有7.4%出現(xiàn)惡心和嘔吐。另也有多項(xiàng)研究顯示[20-21]，該球囊取出困難，且有幾例患者需要手術(shù)提取，其中還有8%的患者出現(xiàn)胃內(nèi)自發(fā)性漏氣，漏氣的球囊可經(jīng)過腸道排出，引起腸道阻塞。由此可見，Heliosphere BAG球囊雖然胃部癥狀(例如惡心、嘔吐)可能較少，但與其他球囊相比，類似的體質(zhì)量減輕以及取出困難，使得該裝置的應(yīng)用受到限制[20-22]。

3.2.2 Spatz球囊：Spatz球囊為完全意義上的可調(diào)節(jié)球囊，于2010年被推出，其作為第一批獲準(zhǔn)進(jìn)行1年植入的球囊，在球囊的植入時(shí)間、體積上有很大調(diào)整，可根據(jù)需要提供氣囊體積變化。球囊包含一根導(dǎo)管，植入后與球囊一起留存于胃內(nèi)，需要調(diào)節(jié)球囊大小時(shí)可通過留置的導(dǎo)管注入生理鹽水，球囊體積調(diào)節(jié)范圍為400～600 ml，Spatz球囊已被授予歐盟CE標(biāo)志，它廣泛應(yīng)用于美國(guó)以外地區(qū)，目前美國(guó)正在進(jìn)行多中心臨床試驗(yàn)研究[23]。Brooks等[24]報(bào)道了73例植入Spatz可調(diào)球囊的患者，術(shù)后12個(gè)月結(jié)果顯示：患者平均體質(zhì)量下降21.6 kg(%EWL為45.7%)，其中4.1%發(fā)生導(dǎo)管嵌塞，并且需要手術(shù)解決，5.5%出現(xiàn)不耐受，2.7%出現(xiàn)無(wú)癥狀胃潰瘍，無(wú)死亡病例，可見該球囊明顯改善了患者耐受能力。在對(duì)一項(xiàng)可調(diào)節(jié)球囊和不可調(diào)節(jié)球囊的120例對(duì)照研究中，Spatz組中17.5%(7/40)受試者出現(xiàn)了并發(fā)癥，其中85.7%(6/7)患者移除了氣囊。在研究結(jié)束時(shí)，兩組之間體質(zhì)量減輕相似：BMI(31.0±11.8)kg/m2(Spatz組)vs(31.3±12.3)kg/m2(BIB組)。因此，雖然Spatz球囊可明顯改善患者耐受能力，降低提前取出率，但動(dòng)態(tài)球囊治療的思路可能需要更廣泛的系列證實(shí)，報(bào)道的并發(fā)癥發(fā)生率非常高，仍需要一些關(guān)于安全性和有效性的研究[25]。

3.2.3 Elipse球囊：Elipse球囊為可吞咽膠囊式胃內(nèi)球囊，于2015年通過歐盟CE標(biāo)識(shí)認(rèn)證并進(jìn)入歐洲市場(chǎng)，其可以在不使用內(nèi)鏡檢查或麻醉的情況下放置胃內(nèi)[20]。Elipse是以液體為填充物的球囊，包含一個(gè)可自然降解的球囊(放置于膠囊內(nèi))、一根細(xì)導(dǎo)管，患者在清醒狀態(tài)下將球囊吞入胃內(nèi)，當(dāng)膠囊溶解釋放出球囊后，通過導(dǎo)管向球囊內(nèi)注入550 ml生理鹽水，置入胃內(nèi)4個(gè)月時(shí)球囊自動(dòng)降解經(jīng)消化道自然排出，本球囊的特點(diǎn)為可吞咽，且在胃內(nèi)可自行溶解，經(jīng)腸道排出體外，無(wú)需胃鏡下取出[26]。在對(duì)135例受試者的多中心前瞻性研究中[27]，患者平均體質(zhì)量下降13.0 kg(BMI下降4.9 kg/m2)，其中有8例因嘔吐、不耐受及球囊破裂而早期移除。在球囊發(fā)生漏氣時(shí)，18例出現(xiàn)腹瀉，29例出現(xiàn)腹痛，還有1例患者因球囊移位造成小腸梗阻行手術(shù)治療，可見需要有更多的研究來解決這些問題。

3.3 FDA未批準(zhǔn)+CE未批準(zhǔn)

3.3.1 Silimed球囊：2006年于巴西開展，但由于存在質(zhì)量控制問題，所有Silimed醫(yī)療產(chǎn)品(包括Silimed球囊)的歐盟CE認(rèn)證被撤回，盡管如此，在世界的其他地方仍在使用。Silimed球囊主要由硅膠構(gòu)成，經(jīng)內(nèi)鏡放置于胃底，可注入650 ml的液體及少量亞甲基藍(lán)溶液，一般球囊放置時(shí)間為6個(gè)月，6個(gè)月后需經(jīng)內(nèi)鏡下取出。Carvalho等[28]報(bào)道了14例患者植入Silimed球囊6個(gè)月后平均體質(zhì)量下降11.3 kg(BMI下降3.9 kg/m2)，其中21%出現(xiàn)早期腹痛，14%出現(xiàn)球囊自發(fā)破裂但未發(fā)生遷移造成阻塞，通過這個(gè)數(shù)據(jù)初步表明，Silimed球囊雖然減重效果良好，但一系列并發(fā)癥仍存在，而且缺乏長(zhǎng)期的隨訪及更大量的數(shù)據(jù)等原因限制了其在臨床上的進(jìn)一步使用。

3.3.2 ATIIP-Endogest球囊：為可調(diào)節(jié)式全植入胃內(nèi)假體(ATIIP)，是一個(gè)橢圓形的聚氨酯球囊，可容納300 ml的空氣，通過一根15 cm的聚氨酯導(dǎo)管從胃壁和腹壁延伸到靠近左肋緣的皮下腔內(nèi)，植入該腔的導(dǎo)管末端可從外部針頭注射空氣。植入過程與經(jīng)皮胃造瘺管的過程類似，該球囊的容積可以經(jīng)常調(diào)整，并且在外部控制下球囊可保持較長(zhǎng)的時(shí)間(如12個(gè)月)。對(duì)一項(xiàng)57例肥胖患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)[29]：3個(gè)月時(shí)BMI下降7.4 kg/m2，6個(gè)月時(shí)BMI下降8.4 kg/m2，12個(gè)月時(shí)BMI下降12.2 kg/m2；3個(gè)月%EWL為22.3%、6個(gè)月%EWL為28.7%和12個(gè)月%EWL為39.2%。其中皮下感染率為12%(n=7)，28%(n=16)的患者在術(shù)后第4天進(jìn)行了皮下引流和經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，仍有1例患者發(fā)生局部感染，術(shù)后晚期并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)5.2%。可見ATIIP-Endogest球囊雖然在減重上效果可觀，但術(shù)后諸多的并發(fā)癥不容忽視，而且相關(guān)研究甚少，需要進(jìn)一步的研究來支持。

4 球囊的應(yīng)用前景與存在的問題

4.1 應(yīng)用前景近年來隨著生活條件的改善，肥胖癥的發(fā)病率逐年增加，因此預(yù)計(jì)各種減重設(shè)備將因此而不斷發(fā)展。內(nèi)鏡下減重手術(shù)作為治療肥胖癥及相關(guān)代謝性疾病的新手段，已在藥物治療與外科減重手術(shù)之間發(fā)揮了橋梁作用。越來越多的研究表明，對(duì)于合適的病例，內(nèi)鏡下減重手術(shù)是安全有效的，不僅能取得與外科減肥手術(shù)相似的療效，還能使手術(shù)創(chuàng)傷更小、花費(fèi)更低，手術(shù)還具有可逆性[30]。因此，在從現(xiàn)有治療方式中決定最佳治療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)從多方面化、整體化、個(gè)體化進(jìn)行充分評(píng)估，保持靈活性，并根據(jù)患者情況隨時(shí)動(dòng)態(tài)調(diào)整計(jì)劃，并由初級(jí)保健師、胃腸病學(xué)專家、內(nèi)鏡醫(yī)師、營(yíng)養(yǎng)學(xué)家和行為治療專業(yè)人員等組成的綜合團(tuán)隊(duì)進(jìn)行全面管理。目前胃內(nèi)球囊減重手術(shù)主要用于：(1)作為獨(dú)立的減肥術(shù)式；(2)病態(tài)肥胖癥患者2期手術(shù)中的第1期手術(shù)；(3)已有初步的臨床試驗(yàn)將其作為外科減肥手術(shù)失敗后的修正手術(shù)[31]。

4.2 存在的問題盡管胃內(nèi)球囊的療效及安全性較以前取得了很大進(jìn)步，但在臨床應(yīng)用中還存在有待解決的問題，主要有以下幾點(diǎn)：(1)球囊自開展以來，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的均是短期療效，缺乏長(zhǎng)期的隨訪觀察及大數(shù)據(jù)支持；(2)對(duì)各種球囊之間的對(duì)比研究不夠，給患者的選擇造成了一定的困難；(3)對(duì)醫(yī)療器械的依賴性很高，質(zhì)量不好的器械會(huì)明顯阻礙手術(shù)的順利開展；(4)球囊的材質(zhì)、適合的容積、放置的位置等仍未明確。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，目前的臨床資料顯示，內(nèi)鏡下球囊減重手術(shù)療效確切，安全性較高，相對(duì)易被接受，但仍需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)一步研究，以此提供長(zhǎng)期的減重療效及各種球囊的多中心對(duì)比結(jié)果，為患者提供最優(yōu)的選擇。近年來也陸續(xù)研發(fā)了更為豐富、完善的球囊，基于療效、并發(fā)癥、舒適度等方面有了很大的改善。相信隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的積累、器械的改進(jìn)和技術(shù)的進(jìn)步，內(nèi)鏡下減重手術(shù)將會(huì)朝著更加安全、有效、簡(jiǎn)便的方向發(fā)展，而且會(huì)有更多肥胖癥患者從中獲益。