田園 楊沛剛 李勇 范立僑 張志棟 王冬 趙雪峰 趙群

胃癌是全球最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤疾病之一，其發(fā)病率約9%，死亡率高達(dá)8.8%，分別位居全球惡性腫瘤疾病中的第4位和第2位［1］?；谖赴┑母甙l(fā)病率及死亡率，治療模式由單一的手術(shù)治療逐步發(fā)展到以手術(shù)為主的綜合治療，其中新輔助治療受到越來(lái)越多的關(guān)注，臨床上多使用世界衛(wèi)生組織（WHO）標(biāo)準(zhǔn)和RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)來(lái)衡量腫瘤長(zhǎng)徑的變化或比較化療前后腫瘤T、N、M 分期的變化，用以評(píng)估新輔助化療療效［2］，但其準(zhǔn)確性有待商榷［3］。病理退縮分級(jí)是目前最準(zhǔn)確判斷新輔助治療有效性的方式，本研究對(duì)影響進(jìn)展期胃癌新輔助治療后病理緩解率的因素進(jìn)行探討。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2011年6月至2018年3月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院收治的452例局部進(jìn)展期胃或食管-胃結(jié)合部腺癌患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)CT、胃鏡或超聲胃鏡證實(shí)臨床分期為cT3～4N+～M0，腹腔鏡探查未見(jiàn)種植轉(zhuǎn)移，腹腔游離細(xì)胞學(xué)陰性；2）KPS評(píng)分＞80分；ECOG評(píng)分：0～1 分；3）根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)具有可測(cè)量病灶；4）篩選前7天內(nèi)（包括7天），實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)：中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥90 g/L、肝功能＜1.5 倍正常上限值、血清膽紅素≤1.0 μmol/L、血清肌酐＜1.5 μmol/L、PT-INR/PTT＜1.7倍正常上限值。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有肝腎、心血管系統(tǒng)等重要臟器嚴(yán)重疾病，影響化療或手術(shù)的情況；2）對(duì)化療藥物及其輔料過(guò)敏者；3）入組前接受過(guò)任何形式的化療或者其他研究藥物；4）育齡期婦女，不同意采取避孕方法，妊娠或哺乳期婦女；5）伴有吞咽困難、活動(dòng)性消化道潰瘍、完全或不全腸梗阻、消化道活動(dòng)性出血、穿孔等致口服卡培他濱有困難者；6）合并其他腫瘤。

1.2 方法

1.2.1 新輔助治療方案 SOX方案新輔助化療：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1（加入5%葡萄糖溶液500 mL 中靜脈點(diǎn)滴）；替吉奧40 mg/m2，2 次/d，口服。連續(xù)14 天，每3 周重復(fù)1 次。術(shù)前進(jìn)行2 個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，術(shù)后行6個(gè)周期。

XELOX方案新輔助化療：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1（加入5%葡萄糖溶液500 mL中靜脈點(diǎn)滴）；卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服。連續(xù)14天，每3周重復(fù)1次。術(shù)前進(jìn)行2～4個(gè)周期，每2個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，術(shù)后行4～6個(gè)周期。

DOX 方案新輔助化療：多西他賽60 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈注射，2 h，d1；卡培他濱1 000 mg/m2，2 次/d，口服。連續(xù)14 天，每3周重復(fù)1 次。術(shù)前進(jìn)行4 個(gè)周期，每2 個(gè)周期評(píng)價(jià)療效，術(shù)后行4個(gè)周期。

同步放化療：患者取仰臥位，固定體膜，飲水800～1 000 mL充盈胃腔，行增強(qiáng)CT掃描定位，根據(jù)CT定位以厚度＞5 mm的管壁勾畫(huà)GTV-t，并參照上消化道鋇餐造影、食管/胃鏡和MRI等結(jié)果綜合確定；上沿食管方向外擴(kuò)2.0 cm，下沿胃體方向外擴(kuò)1.5～2.0 cm，軸向外擴(kuò)0.8 cm為CTV-t；CTV-nd依據(jù)CT/MRI等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行勾畫(huà)；CTV-nd包括CTV-nd和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)受累區(qū)域；將CTV-t與CTV-nd融合為CTV，外擴(kuò)0.8～1.0 cm定義為PTV。調(diào)強(qiáng)放療劑量為45 Gy/25次，1.8 Gy/d，5次/周。同步行2個(gè)周期XELOX方案化療，術(shù)后行6個(gè)周期XELOX方案化療。

同步放化療加靶向治療：上述同步放化療方案期間，HER-2陽(yáng)性患者靜脈輸注赫賽汀初始負(fù)荷劑量為8 mg/kg，隨后6 mg/kg；HER-2陰性患者口服甲磺酸阿帕替尼：劑量為250 mg/d，餐后服用，1次/d。術(shù)后6個(gè)周期單藥口服卡培他濱1 000 mg/m2，2次/d，口服。連續(xù)14天，每3周重復(fù)1次。

1.2.2 病理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 病理檢查的報(bào)告描述應(yīng)包括腫瘤最長(zhǎng)徑、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)、切除標(biāo)本上下切緣及環(huán)周切緣是否有瘤細(xì)胞浸潤(rùn)、HER-2 表達(dá)情況以及腫瘤退縮分級(jí)。

2011年版美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中腫瘤退縮分級(jí)：0級(jí)（完全緩解），無(wú)癌細(xì)胞；1級(jí)（部分緩解），單個(gè)或小灶癌細(xì)胞殘留；2 級(jí)（療效小），殘留癌灶伴纖維增生；3 級(jí)（療效差），療效微小或無(wú)療效，廣泛殘余癌細(xì)胞。

1.2.3 隨訪 在治療完成后第1年，每3個(gè)月復(fù)查1次，第2、3年每6個(gè)月復(fù)查1次，第4、5年每1年復(fù)查1次，期間如果有特殊不適隨時(shí)復(fù)診。常規(guī)復(fù)查內(nèi)容為血常規(guī)、生化全項(xiàng)、腫瘤標(biāo)記物、全腹CT，術(shù)后1年復(fù)查胃鏡。隨訪截至2020年3月，兩組患者隨訪時(shí)間為17～93個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為43個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 精確檢驗(yàn)。新輔助治療后病理完全緩解（pathological com?plete response，pCR）的多因素分析采用Logistic 二分類(lèi)多因素回歸分析，Log-Rank 檢驗(yàn)比較組間生存曲線間的差異。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2011年6月至2018年3月共2 416例胃癌患者于本院接受手術(shù)治療，504 例（20.9%）局部進(jìn)展期胃及食管-胃結(jié)合部癌患者接受新輔助治療及手術(shù)，最終452例（89.7%）接受了R0切除的患者納入研究，其中44例（9.7%）患者術(shù)后病理未見(jiàn)癌細(xì)胞被定義為pCR組，408 例（90.3%）患者術(shù)后病理有癌細(xì)胞殘留被定義為非pCR組。

pCR組11例接受SOX方案2個(gè)周期新輔助化療，6例接受XELOX 方案2 個(gè)周期新輔助化療，2 例接受XELOX方案4個(gè)周期新輔助化療，6例接受DOX方案4個(gè)周期新輔助化療，10例接受同步放化療，9例接受同步放化療加靶向治療。非pCR組133例接受SOX方案2個(gè)周期新輔助化療，130例接受XELOX方案2個(gè)周期新輔助化療，43例接受XELOX方案4個(gè)周期新輔助化療，28例接受DOX方案4個(gè)周期新輔助化療，55例接受同步放化療，19例接受同步放化療加靶向治療。

2.1 胃癌新輔助治療后pCR單因素分析

胃癌新輔助治療后pCR與以下因素?zé)o相關(guān)：患者性別（P=0.584）、年齡（P=0.127）、ECOG評(píng)分（P=0.825）、吸煙史（P=0.157）、飲酒史（P=0.416）、病理類(lèi)型（P=0.782）、Borrmann 分型（P=0.153）、治療前N 分期（P=0.193）、腫瘤部位（P=0.828）、HER-2表達(dá)（P=0.909）、治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生（P=0.260）。

治療前T分期為T(mén)3期（P＜0.001）、腫瘤最長(zhǎng)徑＜4 cm（P＜0.001）、治療前CA199≤30 U/mL（P=0.033）、治療結(jié)束與手術(shù)時(shí)間間隔≥6周（P=0.029）、同步放化療或聯(lián)合靶向治療方案（P＜0.001）和局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療后高pCR率有關(guān)（表1）。

表1 進(jìn)展期胃癌患者新輔助治療后pCR單因素分析 例

表1 進(jìn)展期胃癌患者新輔助治療后pCR單因素分析 例（續(xù)表1）

2.2 進(jìn)展期胃癌新輔助治療后pCR 的多因素Logis?tic回歸分析結(jié)果

患者治療前T 分期為T(mén)3 期、CA199≤30 U/mL、腫瘤最長(zhǎng)徑＜4 cm、新輔助同步放化療或聯(lián)合靶向治療是影響進(jìn)展期胃癌新輔助治療后出現(xiàn)pCR 的獨(dú)立因素（均P＜0.05，表2）。

表2 452 例進(jìn)展期胃癌患者新輔助治療后pCR 的多因素Logistic回歸分析

2.3 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型的建立及驗(yàn)證

根據(jù)多因素Logistic 回歸結(jié)果建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)方程：P=-4.860+1.420×X1+1.370×X2+1.156×X3+1.418×X4，采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)檢測(cè)回歸方程的擬合優(yōu)度（P=0.988）。采用ROC 曲線評(píng)價(jià)回歸方程的區(qū)分度，曲線下面積為0.825（95%CI：0.767～0.884，P=0.000，圖1）。根據(jù)多因素Logistic回歸方程的回歸系數(shù)對(duì)影響新輔助治療后pCR 的相關(guān)因素進(jìn)行評(píng)分建立參數(shù)模型（表3）?；颊咧委熐癟 分期為T(mén)3 期、CA199≤30 U/mL、腫瘤最長(zhǎng)徑＜4 cm、新輔助同步放化療或聯(lián)合靶向治療等指標(biāo)出現(xiàn)pCR 的預(yù)測(cè)評(píng)分均為1 分。評(píng)分＞2 分患者出現(xiàn)pCR 的概率為34.48%，評(píng)分≤2分患者出現(xiàn)pCR的概率為6.09%。

2.4 生存分析

兩組患者隨訪時(shí)間為17～93 個(gè)月，平均隨訪時(shí)間為43 個(gè)月，pCR 組在無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse free survival，RFS）和總生存期（overall survival，OS）上均明顯高于非pCR 組患者，pCR 組的中位RFS 為48 個(gè)月，非pCR組為35個(gè)月（χ2=17.322，P=0.001），pCR組的中位OS 為61 個(gè)月，非pCR 組為45 個(gè)月（χ2=7.848，P=0.005，圖2，3）。

圖1 進(jìn)展期胃癌患者新輔助治療后pCR相關(guān)影響因素預(yù)測(cè)模型曲線

表3 進(jìn)展期胃癌患者新輔助治療后pCR影響因素評(píng)分表

圖2 兩組患者的OS生存曲線

圖3 兩組患者的RFS生存曲線

3 討論

隨著新輔助化療在臨床中的普及和應(yīng)用，R0 切除已經(jīng)不再是難以達(dá)到的目標(biāo)，然而即便獲得R0 切除，仍然有相當(dāng)比例的患者并未從中獲得更大的生存獲益。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)相對(duì)于R0 切除，病理緩解率對(duì)進(jìn)展期胃癌的預(yù)后改善似乎具有更大的意義［4-5］。

NeoFLOT試驗(yàn)［6］結(jié)果顯示進(jìn)展期胃癌應(yīng)用FLOT方案新輔助化療的pCR 率為20%。AIO 研究［7］中DCX 方案新輔助化療的pCR 率為13.7%。FLOT4-AIO 研 究［8］中FLOT4 與ECF/ECX 的pCR率分別為16%和6%。POET研究［9］中新輔助同步放化療的pCR率為14.3%。本研究的整體pCR率為9.7%，與既往臨床研究的結(jié)果基本一致。通過(guò)既往的研究可以看出不同研究人群、不同研究方案所獲得的pCR 率各不相同，因此本研究從不同人群中找到其個(gè)體化的治療方案，以期達(dá)到更好的pCR率，針對(duì)不同人群給予不同方案的新輔助治療，以尋找影響進(jìn)展期胃癌新輔助治療pCR率的臨床因素。Becker等［4］對(duì)480例進(jìn)展期胃癌患者的臨床資料進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)年齡、性別與新輔助化療療效無(wú)關(guān)，腫瘤位于胃部上1/3以及腸型胃癌更易獲得良好的療效。另外有研究結(jié)果［10］顯示，腫瘤體積及腫瘤分化程度與進(jìn)展期胃癌新輔助治療療效密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示患者性別、年齡、ECOG 評(píng)分、吸煙飲酒史、病理類(lèi)型、Borrmann 分型、治療前N分期、腫瘤部位HER-2表達(dá)及治療期間嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生情況均與化療療效并無(wú)顯著關(guān)系，而治療前T 分期、腫瘤最長(zhǎng)徑、治療前CA199、治療結(jié)束與手術(shù)時(shí)間間隔、治療方案和局部進(jìn)展期胃癌新輔助治療后高pCR 率相關(guān)。由此可見(jiàn)，病灶越小、病期越早的患者易出現(xiàn)pCR，這與食管癌的根治性放療理念相一致。歐洲一項(xiàng)關(guān)于食管-胃結(jié)合部癌同步放化療后手術(shù)間隔時(shí)間對(duì)pCR 率及手術(shù)相關(guān)安全性的研究［11］中顯示，3 091 例患者中有906 例（29%）獲得pCR，提示pCR率主要與病理類(lèi)型、手術(shù)、同步放化療間隔時(shí)間長(zhǎng)短和cT 分期有關(guān)，該研究發(fā)現(xiàn)腺癌、手術(shù)與同步放化療間隔時(shí)間大于13周、cT分期較早的患者更容易出現(xiàn)高pCR 率。同時(shí)發(fā)現(xiàn)間隔時(shí)間在10～12 周和15 周以上組患者住院30 天的死亡率顯著增高。本研究同樣顯示手術(shù)間隔時(shí)間較長(zhǎng)會(huì)出現(xiàn)較高的pCR率，同樣有研究［12-15］顯示時(shí)間間隔超過(guò)6～8 周會(huì)獲得更高的pCR 率，本研究顯示間隔時(shí)間＞6 周增加pCR 發(fā)生幾率，與上述研究結(jié)果一致。這可能與腫瘤生物學(xué)特性、治療對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷周期有關(guān)［13］。

不同治療模式獲得不同的pCR 率已在既往的臨床研究中有所體現(xiàn)，同步放化療聯(lián)合或不聯(lián)合靶向治療的pCR率高于單純化療，鉑類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)較不聯(lián)合紫杉醇類(lèi)更容易出現(xiàn)pCR，然而此類(lèi)問(wèn)題應(yīng)個(gè)體化對(duì)待，如由于胃是空腔臟器及其容受舒張功能，導(dǎo)致飽腹與空腹時(shí)胃體與胃竇的位置變化較大，同步放化療靶區(qū)勾畫(huà)受到極大限制，故同步放化療多應(yīng)用于食管-胃結(jié)合部癌患者。亞洲與歐美人群身體素質(zhì)存在一定差異，鉑類(lèi)、氟尿嘧啶類(lèi)聯(lián)合紫杉醇類(lèi)的三藥化療方案在亞洲人群應(yīng)盡可能選擇年齡小、身體狀況較好的患者，以期治療后仍能較好的耐受手術(shù)。本研究從預(yù)后結(jié)果來(lái)看，pCR組患者不論在OS還是RFS上均較非pCR組患者有明顯延長(zhǎng)，由此可見(jiàn)，pCR 不僅是新輔助治療短期療效好的有效指標(biāo)，也能較好地判斷患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及生存。該結(jié)論與既往臨床研究［15-16］相一致。

綜上所述，治療前病灶越小、浸潤(rùn)深度越淺、CA199 正常及接受復(fù)合治療模式的進(jìn)展期胃癌患者更加容易達(dá)到新輔助治療后的pCR，同時(shí)需要靈活掌握、因人施策，真正的達(dá)到個(gè)體化治療，讓更多的患者在新輔助治療過(guò)程中達(dá)到最大的獲益。