黃軍豪，廖天馳

（1.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)信息工程學(xué)院，雅安 625014；2.四川農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，雅安 625014）

0 引言

乳腺癌是危害女性健康最常見的一種癌癥[1]。在全球范圍內(nèi)，2018 年新診斷的女性乳腺癌病例約210萬例，占女性癌癥病例的近四分之一[2]。乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，可以細(xì)分為不同的乳腺癌亞型，不同亞型的異質(zhì)性是影響治療手段的關(guān)鍵因素之一[3]。因此，乳腺癌分子亞型的鑒定成為了推進(jìn)乳腺癌精準(zhǔn)診斷和治療的重要需求[4]。隨著免疫組織化學(xué)物（IHC）的興起，在醫(yī)學(xué)上將乳腺癌分子亞型分為Luminal A、Luminal B、Her2-enrich 和 Basal-like 4 個(gè)類型，每種不同的分子亞型都與疾病進(jìn)展趨勢相關(guān)[5-6]。乳腺癌分子亞型的高效診斷是分子醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一個(gè)尚未滿足的需求，盡管使用IHC 識別乳腺癌分子亞型具有一定的精準(zhǔn)度，但其識別周期較長，于是需要更高效的診斷來幫助制定個(gè)體化的治療方案[7-10]。

近年來，日益精化的醫(yī)學(xué)圖像和快速發(fā)展的深度學(xué)習(xí)技術(shù)給計(jì)算機(jī)輔助診斷技術(shù)提供了良好的發(fā)展平臺和契機(jī)[11]。深度學(xué)習(xí)模型能夠自動進(jìn)行特征抽象，隨著卷積網(wǎng)絡(luò)的不斷加深，更加抽象且高維度的特征也不斷地被提取，這很好地突破了傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)算法的性能瓶頸，因此，深度學(xué)習(xí)在圖像識別、圖像分割、語義分析等多個(gè)領(lǐng)域都有著廣泛的應(yīng)用[12-13]。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，深度學(xué)習(xí)也為高效準(zhǔn)確的計(jì)算機(jī)輔助診斷提供了一種新的思路。

乳腺癌分子亞型的智能分類是一項(xiàng)非常有挑戰(zhàn)性的研究。在國內(nèi)，利用深度學(xué)習(xí)技術(shù)進(jìn)行乳腺癌分子亞型分類的研究較少。在國外，已經(jīng)有不少研究將深度學(xué)習(xí)技術(shù)應(yīng)用于乳腺癌分子亞型的智能分類中。Zhu 等人[14]將乳腺癌分子亞型的分類進(jìn)行簡化，將Luminal A 型單獨(dú)作為一類，其他3 種亞型作為一類，利用乳腺的核磁共振成像圖（MRI）作為數(shù)據(jù)集，采用VGG16[15]、GoogLeNet[16]等多種經(jīng)典模型進(jìn)行乳腺癌分子亞型分類，最終將所有的測試結(jié)果取平均值，得到的平均AUC 為0.64。Ha 等人[17]提出了一種定制的14 層卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)用于乳腺癌分子亞型的分類，他們采用的數(shù)據(jù)集是216 例乳腺癌患者的MRI，并按照醫(yī)學(xué)上的亞型分類進(jìn)行預(yù)測，最終在四種亞型的分類上，取得了70%的準(zhǔn)確率。

本文提出了一種基于深度學(xué)習(xí)的乳腺癌分子亞型分類模型，該模型針對乳腺癌病理圖像數(shù)據(jù)的特征，定制了一種深層次卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（DCNN），在一定的精度下，實(shí)現(xiàn)乳腺癌分子亞型的高效分類。

1 方法與材料

1.1 數(shù)據(jù)集

本文使用TCGA-BRCA 數(shù)據(jù)集作為乳腺癌分子亞型分類研究的樣本集，該數(shù)據(jù)集包含1098 位乳腺癌患者的乳腺病理圖像數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)集可以通過TCGA 數(shù)據(jù)庫獲得[18]。

每位患者平均含有3 張乳腺的病理圖像數(shù)據(jù)，病理圖像是彩色圖片，包含了紅綠藍(lán)（RGB）三個(gè)通道，每張病理圖像數(shù)據(jù)的平均像素約為80,000×50,000。本文按照8:1:1 的比例隨機(jī)地將病理圖像樣本分為訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和測試集，在隨機(jī)分配的同時(shí)，本文也考慮了四種分子亞型所對應(yīng)樣本數(shù)量本身的不均衡性，例如Luminal A 型樣本數(shù)量大約是Her2-enrich 型樣本數(shù)量的6 倍，為了保證測試效果的公平性，本文對四種分子亞型的樣本采用比例不變的分層采樣。詳細(xì)的數(shù)據(jù)劃分如表1 所示。

表1 全尺寸病理圖像的具體數(shù)據(jù)劃分

1.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理

每一張?jiān)疾±韴D像像素點(diǎn)數(shù)量的計(jì)量單位上億級，像這樣的大尺寸、超高分辨率的圖像，無法直接作為DCNN 模型的輸入。為了解決這個(gè)問題，本文在盡可能保留原始圖像特征的情況下，對全尺寸圖像進(jìn)行了分塊處理。

圖像分塊就是將全尺寸圖片按照一定的尺寸進(jìn)行切割，最終將一個(gè)全尺寸圖片切割成為若干小尺寸圖片，以適應(yīng)深度學(xué)習(xí)模型的輸入。本文按照2,048×2,048 的像素區(qū)域?qū)θ叽绮±韴D像進(jìn)行分塊處理，每一子塊的標(biāo)簽與子塊所屬的全尺寸病理圖像的標(biāo)簽保持一致。

由于全尺寸病理圖像的表現(xiàn)特征具有區(qū)域性，圖像的局部區(qū)域是由特征信息非常少的毛細(xì)組織構(gòu)成，如圖1 所示。這部分區(qū)域整體偏向于無色和白色，本文稱其為“白色”噪音圖像。這些“白色”噪音圖像在圖像分塊的處理過程中，會被當(dāng)作有效信息切割下來，成為圖像分塊的產(chǎn)物。如果將這部分“白色”噪音圖像作為深度卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的輸入，會干擾模型的自優(yōu)化，影響模型的特征識別，最終降低網(wǎng)絡(luò)的性能。因此，為了解決這個(gè)問題，本文采用了一種基于灰度值計(jì)算的圖像過濾技術(shù)，對“白色”噪音圖像進(jìn)行過濾，具體的步驟如下：

以一張小尺寸病理圖像數(shù)據(jù)的處理過程為例，利用浮點(diǎn)算法計(jì)算該病理圖像每一個(gè)像素點(diǎn)的灰度值：

圖1“白色”噪音圖像示意圖

在計(jì)算出每個(gè)像素點(diǎn)的灰度值后，取得整張圖片的平均灰度值。平均灰度值越大，即其值越接近255，證明圖片所包含的信息越少，則這類圖片可以歸類為“白色”噪音圖片，不宜被選用。

基于此思想，對于一張全尺寸圖像分塊后的若干小尺寸病理圖像，本文選取其中信息含量最多的50 張圖像作為最終的數(shù)據(jù)集，最終的數(shù)據(jù)集劃分如表2所示。

表2 小尺寸病理圖像的具體數(shù)據(jù)劃分

除此之外，為了提高訓(xùn)練效果，打破小樣本的數(shù)據(jù)集的性能限制，本文對每一張小尺寸病理圖像都做了數(shù)據(jù)增強(qiáng)。主要的實(shí)現(xiàn)方法是對圖像進(jìn)行隨機(jī)旋轉(zhuǎn)、鏡面翻轉(zhuǎn)和沿對角線翻轉(zhuǎn)。這樣做可以有效提高DCNN 模型的泛化能力，提高其在測試數(shù)據(jù)集上的表現(xiàn)。

整個(gè)數(shù)據(jù)預(yù)處理的流程如圖2 所示。

圖2 數(shù)據(jù)預(yù)處理流程圖

1.3 模型構(gòu)建

目前還有沒有一個(gè)較為成熟的乳腺癌病理圖像識別模型，為了提高模型的適應(yīng)性，本文定制了一種DCNN 模型來提取病理圖像數(shù)據(jù)的抽象特征。這個(gè)模型是基于VGG16[15]進(jìn)行改進(jìn)的，改進(jìn)后的DCNN 模型由28 層組成，整體架構(gòu)為：深層次局部特征提取網(wǎng)絡(luò)組合高維特征抽象網(wǎng)絡(luò)。

輸入層：負(fù)責(zé)將圖像數(shù)據(jù)輸入網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行特征提取，并自適應(yīng)圖片大小。本文的輸入層包含3 個(gè)通道，為了進(jìn)一步提高網(wǎng)絡(luò)的提取效率，輸入層會自適應(yīng)壓縮圖像大小，聚合特征信息，以適應(yīng)DCNN 模型的特征提取。

卷積層[19]：負(fù)責(zé)更加深入地分析圖像的每一個(gè)部分，提取更加抽象的特征，通常經(jīng)過卷積層的輸入矩陣會變得更深，特征信息會更明顯。本文模型中的卷積層過濾器的大小有1×1和3×3 兩種，過濾器的移動步長統(tǒng)一設(shè)置為1。卷積層使用全零填充機(jī)制。

Inception 層：負(fù)責(zé)進(jìn)一步提取高緯度特征。本文模型中的Inception 層引用自InceptionV3 模型[19]中的倒數(shù)第六層，也是InceptionV3 模型的核心層。引用該層是為了更加深入地分析病理圖像的粗粒度信息，突破特征提取瓶頸。

池化層：負(fù)責(zé)縮小矩陣的尺寸，減少網(wǎng)絡(luò)中的參數(shù)。池化層可以有效防止過擬合，也能夠加快網(wǎng)絡(luò)的優(yōu)化速度[19]。本文模型的池化層均采用Max Pooling。池化層的過濾器尺寸統(tǒng)一為2×2，移動步長為2，全部采用全零填充機(jī)制。

為了進(jìn)一步防止過擬合問題，本文在訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)時(shí)也引入了Dropout 技術(shù)[20]，并將Dropout 技術(shù)用于第一個(gè)全連接層。

本文DCNN 模型的激活函數(shù)全部采用ReLU 激活函數(shù)[21]。該激活函數(shù)非常適合DCNN 模型，它能減輕梯度消失的問題[21]。

本文使用的參數(shù)初始化方法為：Xavier 初始化[22]。該方法可以保證每一層輸出的方差盡量相等，可以一定程度上減少收斂時(shí)間，是一種很高效的DCNN 初始化方法[22]。

本文定義的損失函數(shù)如下：

Lt表示樣本的正確標(biāo)簽，其中表示網(wǎng)絡(luò)輸出的結(jié)果，λ為正則化項(xiàng)的權(quán)重。

本文DCNN 模型的初始學(xué)習(xí)率設(shè)置為0.1，使用Gradient Descent Optimizer 進(jìn)行誤差修正。

本文DCNN 模型的具體結(jié)構(gòu)見圖3。

圖3 DCNN網(wǎng)絡(luò)的具體結(jié)構(gòu)

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本文模型在 Intel Core i7 CPU，NVIDIA GeForce RTX 2080 GPU 上進(jìn)行訓(xùn)練，使用 TensorFlow 框架[23]。DCNN 模型的訓(xùn)練時(shí)長約為8 小時(shí)14 分鐘。

本文將訓(xùn)練好模型在測試集上進(jìn)行性能驗(yàn)證，DCNN 模型的分類準(zhǔn)確率為70.08%，除此之外，本文還統(tǒng)計(jì)了DCNN 模型在損失函數(shù)上的損失值，DCNN 模型的損失值為0.48633。

上述準(zhǔn)確率是在原來的測試數(shù)據(jù)集上進(jìn)行一次測試得到的，不具有普適性，不能作為評判模型優(yōu)劣的結(jié)果，為了更進(jìn)一步地得到更為準(zhǔn)確可靠的模型性能結(jié)果，本文對DCNN 模型進(jìn)行了十次十折交叉驗(yàn)證[24]，其結(jié)果如圖4 所示。在十次交叉驗(yàn)證中。DCNN 模型的最高分類準(zhǔn)確率為76.49%，平均分類準(zhǔn)確率為71.97%。

圖4 十次十折交叉驗(yàn)證的具體結(jié)果

為了評估多模態(tài)融合模型對某一種乳腺癌分子亞型作預(yù)測的性能，本文分別對每一種分子亞型作了ROC 曲線，也計(jì)算了模型在每一種分子亞型預(yù)測工作上的AUC 值。ROC 曲線是反應(yīng)二分類模型性能的一種曲線。對于一個(gè)二分類問題，實(shí)例可以分成Positive或者Negative，但在實(shí)際分類問題中，會出現(xiàn)四種情況：True Positive（TP）、False Negative（FN）、False Positive（FP）和 True Negative（TN）。ROC 曲線的橫軸是 True Positive Rate（TPR）、縱軸是 False Positive Rate（FPR），它們的計(jì)算公式如下：

ROC 曲線上的每個(gè)點(diǎn)對應(yīng)一個(gè)閾值，ROC 曲線下的面積即為AUC 值，AUC 值越大，則證明當(dāng)前模型的分類性能越出色。

由于分子亞型的預(yù)測工作本身是多分類問題，ROC 曲線的繪制和AUC 值的計(jì)算需要在二分類問題上進(jìn)行，本文對某一種分子亞型的預(yù)測作性能評估時(shí)，將其他種類的分子亞型分為一類，例如：判斷模型對Luminal A 型作預(yù)測的性能時(shí)，將其他三個(gè)種類的分子亞型標(biāo)注為一類。不同分子亞型預(yù)測性能評估的ROC曲線如圖5 所示。

圖5 不同分子亞型的ROC曲線

3 與其他模型對比

為了進(jìn)一步驗(yàn)證本文針對乳腺癌病理圖像數(shù)據(jù)所構(gòu)建的DCNN 模型的性能優(yōu)越性，本文選取了經(jīng)典的3 種深度學(xué)習(xí)模型作為對照模型，進(jìn)行性能對比。

本文選取三種經(jīng)典的深度學(xué)習(xí)模型分別為AlexNet[25]、VGG16[15]和 GoogLeNet[16]，對照模型在相同的數(shù)據(jù)集下進(jìn)行復(fù)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)的對比結(jié)果如表3 所示。

表3 與其他模型對比的結(jié)果

通過廣度上的對比，可以發(fā)現(xiàn)本文構(gòu)建的DCNN模型不論是在分類準(zhǔn)確率上還是AUC 的得分上都要優(yōu)于其他三種經(jīng)典的深度學(xué)習(xí)模型。

4 結(jié)語

本文提出了一種改進(jìn)的深度學(xué)習(xí)模型，用于有效地提取乳腺癌病理圖像數(shù)據(jù)的特征信息，解決乳腺癌分子亞型的智能分類問題。本文利用訓(xùn)練好的模型進(jìn)行十次十折交叉驗(yàn)證，在四分類問題上取得了71.97%的預(yù)測準(zhǔn)確率；分別對每種亞型進(jìn)行AUC 檢驗(yàn)，四種亞型的平均AUC 值為78.47%。如果將來能在更加優(yōu)質(zhì)、豐富的數(shù)據(jù)集上進(jìn)行模型訓(xùn)練，本文DCNN 模型的性能可能會進(jìn)一步提升。綜上所述，本文的模型可以成為未來乳腺癌分子亞型智能分類的一個(gè)潛在選擇。