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        基于計算機輔助藥物設(shè)計研究白術(shù)揮發(fā)油的主要成分作用靶點及藥效預(yù)測

        2020-09-17 14:43:54于啟蒙張新超孟慧琴朱德志王愛東
        化工設(shè)計通訊 2020年10期
        關(guān)鍵詞:蒼術(shù)靶標藥效

        于啟蒙,張新超,孟慧琴,張 霖,朱德志,章 偉,王愛東

        (黃山學(xué)院,黃山 2544041)

        1 前言

        白術(shù)(Rhizoma atractylodis macrocephalae)為菊科植物,根狀莖為拳頭大小且形似如意,表面有瘤狀突起和根須,干燥根莖為表面灰黃或灰棕色的不規(guī)則的肥厚團塊[1]。《神農(nóng)本草經(jīng)》中最先載錄白術(shù):“術(shù),味苦溫。主風(fēng)寒濕痹,死肌,痙,痘,止汗,除熱,消食,作煎餌,久服,輕身延年,不饑。一名山薊。生山谷。”[2]。白術(shù)具有潛在的抗多種腫瘤、抗SARSCoV、抗炎殺菌、抗神經(jīng)系統(tǒng)疾病,治療糖尿病、心血管疾病、免疫系統(tǒng)和消化系統(tǒng)疾病的藥效作用[3-6]。在2019年底爆發(fā)的新型冠狀病毒肺炎(COVID-19,SARS-CoV-2)藥物治療方案中,官方共納入18種中藥方劑供新冠肺炎的預(yù)防和治療,其中白術(shù)多次被用到[7]。白術(shù)主要含有揮發(fā)油類成分,其中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ[8],蒼術(shù)酮、β-欖香烯、香橙烯和異香橙烯[9]是揮發(fā)油的主要成分,也是白術(shù)的主要活性成分。

        本文使用DS 軟件中的反向找靶功能模塊尋找由白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、蒼術(shù)酮、β-欖香烯、香橙烯和異香橙烯組成的配體分子庫的潛在作用靶點蛋白;然后利用DS 軟件中的分子對接功能模塊查看分子庫中7個分子與契合值(Fit value)≥0.9,且對應(yīng)打分最高的靶點蛋白的非鍵相互作用情況,并預(yù)測各分子的藥效機理,為中藥白術(shù)的實驗研究、疾病治療和新藥研發(fā)提供科學(xué)的理論依據(jù)。

        2 材料和方法

        2.1 配體分子庫準備

        利用軟件BIOVIA Draw 2016 構(gòu)建白術(shù)揮發(fā)油的主要成分2D 平面結(jié)構(gòu):白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ(Butenolide Ⅰ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ(Butenolide Ⅱ)、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ(Butenolide Ⅲ)、蒼術(shù) 酮(Atractylone)、β- 欖香烯(β-Elemene)、 香橙 烯(Aromadendrene)和異香橙烯(Allo-aromadendrene),結(jié)構(gòu)式如圖1為所示。將其保存為mol 文件,然后導(dǎo)入到DS 計算機輔助藥物設(shè)計軟件中呈現(xiàn)為3D 空間構(gòu)象;最后進行分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化,保存為dsv 文件。

        2.2 反向找靶計算

        用DS 打開優(yōu)化后的分子庫文件,打開Ligand profiler 參數(shù)瀏覽器,設(shè)置參數(shù):①輸入配體;②展開藥效團輸入欄,在是/否添加形狀束縛的搜索限制中選擇“All”,在是/否進行全庫搜索中選擇“All Models”;③展開高級設(shè)置組,設(shè)置Save Aligned Ligands 為True;④在是/否進行平行運算中選擇“True”;⑤其余保持默認,點擊“Run”運行。

        圖1 白術(shù)揮發(fā)油的主要成分分子結(jié)構(gòu)式

        2.3 分子對接計算

        2.3.1 靶點蛋白準備

        根據(jù)表1 中的PDB ID 從Protein Data Bank(PDB)數(shù)據(jù)庫中下載蛋白質(zhì)文件。利用DS 對蛋白質(zhì)預(yù)處理,刪除蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的水分子、雜原子和自身結(jié)構(gòu)解析時所攜帶的金屬離子或溶劑殘留分子;最后對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化后保存為dsv文件。

        表1 配體分子和靶點蛋白信息表

        2.3.2 分子對接操作

        本 文 采 用Discovery Studio 2016 軟 件CDOCKER 中 的Dock Ligands(Pharmacophore Restraints and CHARMm)進行對接運算。打開對接參數(shù)瀏覽器設(shè)置參數(shù):①輸入受體蛋白;②輸入配體分子;③輸入藥效團;④在是/否進行平行運算中選擇“True”;⑤其余保持默認,點擊“Run”運行。

        3 結(jié)果與討論

        3.1 反向找靶結(jié)果

        (1)反向找靶運行完成后,打開結(jié)果報道頁面,點擊Fits Organized by Molecule 鏈接,查看配體分子與靶標藥效團的契合值(Fit value),篩選出與靶標藥效團的Fit value ≥0.9的配體分子和各配體分子對應(yīng)打分最高的靶點蛋白(見表1)。

        (2)篩選出與配體分子的Fit value ≥0.8 的靶標藥效團,利用生物信息分析熱圖聚類分析軟件HemI 1.0做配體分子與對應(yīng)的各靶標藥效團的Fit value 值的熱圖。橫坐標為各靶標藥效團模型,縱坐標為配體分子;圖中右側(cè)的標尺顏色為漸變色,從藍色至紅色逐漸過渡,表示Fit value 值從“0.800”逐級遞增。Fit value 值越大,表示小分子與靶標蛋白契合得越好,說明對應(yīng)的蛋白是小分子潛在作用的靶點的可能性高。熱圖結(jié)果如圖2所示。

        圖2 配體分子與靶標藥效團契合值(Fit value)的熱圖

        3.2 分子對接結(jié)果和藥效預(yù)測

        分子對接計算運行完成后,通過DS 的Receptor-Ligand Interactions 模塊查看配體分子與受體殘基的非鍵相互作用情況,結(jié)合National Center for Biotechnology Information(NCBI)數(shù)據(jù)庫對靶點蛋白的信息介紹預(yù)測配體分子進行藥效。

        (1)2OXX 是 蛋 白 激 酶—酪 蛋 白 激 酶2 或II(casein kinase,CK2)。CK2是高度多效性的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,在特定情況下能夠促進細胞存活并增強腫瘤表型[10]。CK2調(diào)控許多細胞功能,目前它是研究癌癥的目標。圖3~圖4分別為白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ與2OXX 相互作用圖。

        圖3 白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ與2OXX相互作用圖(上左3D前,上右3D后,下2D)

        圖4 白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ與2OXX相互作用圖(上左3D前,上右3D后,下2D)

        白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ與2OXX 通過氫鍵、烴基和π-烷基鍵相互作用;白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ與2OXX 通過π-硫鍵、烴基和π-烷基鍵相互作用;預(yù)測白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ分子與CK2結(jié)合相互作用,能夠抑制其活性,具有潛在的抗癌藥效作用。

        (2)3LBJ 是MDMX 蛋白(murine double minute X,又稱為MDM4)。MdmX 過表達通過抑制腫瘤抑制因子p53促進癌癥的發(fā)展,抑制因子p53在細胞周期阻滯、DNA 損傷修復(fù)及細胞凋亡等生物過程發(fā)揮重要作用,并成為腫瘤治療靶點[11]。圖5為白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ與3LBJ 相互作用圖。

        圖5 白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ與3LBJ相互作用圖(左3D,右2D)

        白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ與3LBJ通過氫鍵、烴基和π-烷基鍵相互作用;預(yù)測白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ分子可成為MDMX 蛋白的抑制劑,為治療惡性腫瘤帶來新方向。

        (3)3A51是維生素D3羥化酶(Vitamin D3hydroxylase,Vdh)。Vdh 是一種細胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)酶,能催化維生素D3(VD3)特定位點羥基化反應(yīng),產(chǎn)生活性衍生物[12]。VD3調(diào)節(jié)靶細胞的增值、分化或功能,與腫瘤發(fā)生、免疫調(diào)節(jié)、抗炎效應(yīng)等相關(guān)[13]。圖6為蒼術(shù)酮與3A51相互作用圖。

        圖6 蒼術(shù)酮與3A51相互作用圖(左3D,右2D)

        蒼術(shù)酮與3A51通過烴基和π-烷基鍵相互作用;預(yù)測蒼術(shù)酮分子可增強維生素D3羥化酶活性,有潛在的抗腫瘤、抗炎和免疫調(diào)節(jié)藥效。

        (4)1P5E 是細胞周期蛋白A(Cyclin A)和細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶2(cyclin-dependent protein kinase2,CDK2)的復(fù)合物(Cyclin A-CDK2)。Cyclin A-CDK2活性異常上調(diào)是腫瘤細胞重要的生物學(xué)特征,在一些癌細胞中,頻繁檢測到極度活躍的Cyclin A-CDK2活性,Cyclin A-CDK2已經(jīng)成為治療癌癥的重要靶標[14]。圖7為β-欖香烯與1P5E 相互作用圖。

        圖7 β-欖香烯與1P5E相互作用圖(左3D,右2D)

        β-欖香烯與1P5E通過烴基和π-烷基鍵相互作用;預(yù)測β-欖香烯分子可以作用于活性異常的Cyclin A-CDK2,成為研究抗癌的新藥物。

        (5)2WU7 是雙特異性蛋白激酶(dual specificity protein kinase,DSK)家族的CDC 樣激酶3(cell division cycle like kinase 3,CLK3),CLK 激酶是蛋白質(zhì)剪接的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,通過磷酸化剪接因子上的富含絲氨酸和精氨酸(SR)的結(jié)構(gòu)域,調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的剪接[15]。DSK 可能與細胞癌變、細胞周期調(diào)控和細胞生長等有關(guān)[16]。圖8為香橙烯與2WU7相互作用圖。

        圖8 香橙烯與2WU7相互作用圖(上左3D前,上右3D后,下2D)

        香橙烯與2WU7通過烴基和π-烷基鍵相互作用;預(yù)測異香橙烯分子與CLK3相互作用,可開發(fā)為靶向蛋白剪接的抑制劑,調(diào)控細胞生長并有可能具有潛在的抗癌藥理作用。

        (6)3KXN 是酪蛋白激酶2α 亞基(casein kinase 2α,Ck2α)。蛋白激酶Ck2α 是絲氨酸/蘇氨酸激酶CK2催化亞基的一種亞型,研究發(fā)現(xiàn),CK2α 基因可能是原癌基因,在細胞中過度表達可引起癌變,并且CK2α 在增殖和腫瘤細胞中活性較正常細胞明顯升高,能參與包括肝細胞癌(HCC)在內(nèi)的各種惡性腫瘤的發(fā)生[17]。圖9為異香橙烯與3KXN 相互作用圖。

        圖9 異香橙烯與3KXN相互作用圖(左3D,右2D)

        異香橙烯與3KXN 通過烴基相互作用;預(yù)測異香橙烯可抑制CK2α 激酶活性,阻止肝細胞癌等惡性腫瘤的發(fā)生。

        4 結(jié)論

        本文通過反向找靶技術(shù),在含有藥效團模型的靶標庫中搜尋,得到白術(shù)揮發(fā)油的主要成分契合度fitvalue 值大于0.9的靶標蛋白,然后利用分子對接查看配體-受體間的非鍵相互作用,最后查閱靶點蛋白的生理功能,預(yù)測白術(shù)主要成分藥效。結(jié)果表明白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、蒼術(shù)酮、β-欖香烯、香橙烯和異香橙烯分子7種成分均與抗癌或抗腫瘤靶標蛋白有相互作用,其中蒼術(shù)酮還與兼有抗炎和免疫調(diào)節(jié)靶標蛋白有相互作用。其中白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ和白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ作用于酪蛋白激酶2,白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ作用于MDMX 蛋白,蒼術(shù)酮作用于維生素D3羥化酶,β-欖香烯作用于細胞周期蛋白A 和細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶2的復(fù)合物,香橙烯作用于CDC樣激酶3,異香橙烯作用于酪蛋白激酶2α亞基。綜上,白術(shù)揮發(fā)油的主要成分主要具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗炎的藥效,為白術(shù)在治療疾病方面的研究提供了理論依據(jù)。

        致謝:感謝全國大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計劃項目資助(中壓制備色譜快速制備莪術(shù)有效成分研究,項目編號:201810375043;黃山地道中藥祁術(shù)主要成分作用靶點及作用機理,項目編號:201810375113)。感謝黃山學(xué)院校級科研平臺藥物設(shè)計重點實驗室(kypt201810)。

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