葉顯輝，蘭 堯，許輝瓊

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腹部腫瘤科，四川 成都 610041)

神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms，NENs)為異質(zhì)腫瘤病灶出現(xiàn)于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)與血清標(biāo)志物檢查技術(shù)逐漸完善，其發(fā)病率有上升趨勢[1]。按照其病灶位置位于消化道不同部位可分為前腸NENs、中腸NENs以及后腸NENs，而胃腸胰腺神經(jīng)分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs)即為發(fā)病部位在前腸NEN[2]。局限性GEP-NENs常采用手術(shù)治療，進(jìn)展期GEP-NENs以及晚期GEP-NENs常需要接受藥物治療，新型分子靶向藥物、生長素類似物以及化療等藥物均可用于治療晚期或者進(jìn)展期GEP-NENs，且療效突出[3]。吉西他濱(gemcitabine，GEM)為治療腸胃胰腺癌常用藥物，可以有效殺死GEP-NENs細(xì)胞，但其發(fā)揮作用同時(shí)會無差別攻擊正常細(xì)胞，影響治療安全性[4]。醋酸奧曲肽(octreotide acetate，OA)微球?yàn)榭梢耘c生長抑素受體特異性結(jié)合生產(chǎn)抑素類似物，能夠有效抑制生物活性肽與激素分泌[5]。本研究探討OA微球?qū)EP-NENs的治療效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我科2017年9月至2019年3月收治GEP-NENs患者70例為對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合GEP-NENs診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②均由影像學(xué)檢查證實(shí)；③腫瘤原發(fā)部位位于腸胃胰腺；④存在手術(shù)治療禁忌癥，需要接受藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①GEP-NENs病灶原發(fā)位置處于腸胃胰腺之外其他位置；②選擇接受手術(shù)；③有研究用藥禁忌證；④并發(fā)其他類型腫瘤；⑤重要臟器如心、肺等病變。采用隨機(jī)數(shù)字表分為GEM組及OA+GEM組各35例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，具有可比性。研究得到患者同意以及本院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法GEM組予GEM(南京正大天晴制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H20093403)治療，1000 mg/m2gEM藥物在30 min內(nèi)靜脈滴注，首次滴注時(shí)間為治療第1d，其后每隔7d進(jìn)行1次注射。OA+GEM組采取OA微球與GEM結(jié)合治療。GEM用法用量同GEM組，同時(shí)將20 mg注射用OA微球(瑞士諾華制藥公司；批準(zhǔn)文號：H20171261)采用深部肌肉注射方式注入，每4周注射一次，4周為1個(gè)周期。兩組治療時(shí)間均為4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)與評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)①療效評估：近期療效采用有效率以及疾病控制率進(jìn)行評價(jià)[7]，有效率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%，病灶完全消失且消失時(shí)間>1月為病情完全緩解；病灶體積減少>50%且持續(xù)時(shí)間>1月為部分緩解，病灶體積減少或增加不足25%為疾病穩(wěn)定，有新病灶出現(xiàn)或者體積增加大于25%為疾病進(jìn)展。疾病控制率=疾病穩(wěn)定例數(shù)/總例數(shù)×100%+有效率；短期遠(yuǎn)期療效包括隨訪期間短期死亡率與疾病復(fù)發(fā)率，兩組隨訪終末時(shí)間為2019年8月31日。②腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集晨起靜脈血血清測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、嗜鉻粒蛋白A(CgA)及癌胚抗原(CEA)。③血清激素水平：在治療前后收集晨起靜脈血血清測定血清激素水平，相關(guān)血清激素包括胰島素、胃泌素、胰高血糖素。④卡式功能狀態(tài)評分(KPS評分)與生存質(zhì)量測定簡表(QOL-BREF)[8]：兩量表滿分均為100分，分?jǐn)?shù)與身體情況以及生活質(zhì)量正相關(guān)。⑤安全性：應(yīng)用治療后出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括肝腎功能損傷、腹瀉、骨髓抑制、味覺減退、水腫等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)SPSS 20.0軟件。計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差和例(%)表示，差異比較分別選擇t與χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較OA+GEM組有效率、疾病控制率及復(fù)發(fā)率均顯著高于GEM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組存活率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表2。

表2 兩組療效比較 [n(%)]

2.2 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較與治療前比較，兩組治療后NSE、CEA以及CgA顯著下降，且治療后OA+GEM組NSE、CEA以及CgA水平顯著低于GEM組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組腫瘤標(biāo)志物水平比較 (ng/ml)

2.3 兩組血清激素水平比較與治療前比較，兩組治療后胰島素水平上升，胃泌素、胰高血糖素水平降低，治療后OA+GEM組胰島素顯著高于GEM組，胃泌素、胰高血糖素水平顯著低于GEM組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 兩組血清激素水平比較

2.4 兩組治療后KPS評分與QOL-BREF評分比較OA+GEM組治療后KPS評分[(91.84±12.84)分]、QOL-BREF評分[(82.53±9.62)分]等明顯優(yōu)于GEM組[(78.64±11.85)分與(67.64±8.89)分](P<0.05)。

2.5 兩組安全性比較OA+GEM組出現(xiàn)肝腎功能損傷、腹瀉、骨髓抑制、味覺減退、水腫等不良反應(yīng)分別2例、1例、2例、1例以及1例，不良反應(yīng)共6例；GEM組肝腎功能損傷、腹瀉、味覺減退、水腫等不良反應(yīng)分別3例、4例、4例、1例，不良反應(yīng)共12例；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(17.14%vs34.29%；P> 0.05)。

3 討論

作為NENs中常見疾病之一，GEP-NENs相關(guān)臨床癥狀在發(fā)病初期尚不明顯，其發(fā)病多與患者體內(nèi)肽類以及激素水平異常升高有關(guān)[9]。早中期GEP-NENs采用手術(shù)治療常會將腸胃胰腺組織切除，對治療后內(nèi)分泌與消化功能有一定影響，同時(shí)還會造成腸胃胰腺組織損傷，增加術(shù)后相關(guān)不良反應(yīng)；晚期與進(jìn)展期患者錯(cuò)失最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，常應(yīng)用生物、化療、靶向等藥物治療[10，11]。

本研究選取GEM與OA微球治療GEP-NENs，OA+GEM組近期療效高于GEM組，GEM殺滅腫瘤主要通過替換體內(nèi)抑制酶作用達(dá)到減少脫氧核苷酸合成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖過程被破壞，減少細(xì)胞分離以及擴(kuò)散[12]；而OA微球后通過結(jié)合生長抑素受體，可以有效發(fā)揮誘導(dǎo)GEP-NENs細(xì)胞凋亡作用，抑制GEP-NENs細(xì)胞增殖，同時(shí)其還可以下調(diào)血管生長與生成因子，使體內(nèi)免疫系統(tǒng)激活，避免腫瘤病情進(jìn)一步進(jìn)展[13]。本研究短期遠(yuǎn)期療效應(yīng)用生存率與復(fù)發(fā)率評估，結(jié)果顯示兩組短期生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由隨訪期過短導(dǎo)致，然而與GEM組比較，OA+GEM組復(fù)發(fā)率較低，說明加用OA微球后對病情控制更好。腫瘤標(biāo)志物水平也可用于評估癌癥療效，本研究中腫瘤標(biāo)志物選擇了常見NSE與CEA標(biāo)志物外，還選擇了NEN常用標(biāo)志物CgA。OA+GEM組治療后選取腫瘤標(biāo)志物水平相對較低，表明OA+GEM組治療療效顯著，對腫瘤標(biāo)志物水平控制作用明顯，腫瘤標(biāo)志物水平較低一方面有加用OA微球?qū)δ[瘤病情控制較好，另一方面應(yīng)用OA微球會激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)，使體內(nèi)免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，從而促使腫瘤相關(guān)標(biāo)志物含量降低[14]。與GEM組比較，OA+GEM組胰島素水平較高，胃泌素與胰高血糖素水平較低，加用OA微球后，該微球可以對激素分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)，減少腸胃以及胰腺組織中各種激素分泌。KPS以及QOL-BREF評分用于反映術(shù)后身體情況以及生活質(zhì)量，兩種評分一同評估可以用于反映患者預(yù)后情況[15]，OA+GEM組治療后如KPS以及QOL-BREF評分較高，提示聯(lián)合組預(yù)后情況較好。相關(guān)研究顯示，GEM用于腫瘤治療較易出現(xiàn)副作用如腹痛、骨髓抑制、肝腎功能異常等，OA+GEM組與GEM組安全性差異不明顯，顯示加用OA微球治療并不會增加不良反應(yīng)，表明OA微球用于治療GEP-NENs安全性較好。

GEP-NENs應(yīng)用OA微球治療可以明顯調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平，糾正血清激素分泌紊亂狀態(tài)，在近期治療效果與疾病復(fù)發(fā)上優(yōu)勢顯著，安全性好。