韓 琦 趙文濤 梁娜娜 徐 勇.3

精神分裂癥的全球患病率約為3.8%～8.4%，終生患病率達到了13%[1]。言語性幻聽(Auditory Verbal Hallucinations，AVH)是精神分裂癥的典型癥狀之一[2]，其在精神分裂癥患者中的發(fā)生率達到了60%～75%[3]。AVH被定義為一個清醒的個體在沒有來自外部世界相應刺激的情況下，卻清晰感受到“別人對自己說話的聲音”[4, 5]。AVH是精神分裂癥難治性癥狀中最為突出和令人痛苦的癥狀之一[6]。目前針對AVH的治療主要依賴并首選抗精神病藥物，但仍然有至少三分之一的患者對藥物治療無效[7]。同時許多患者由于抗精神病藥的不良反應而無法長期依從進而影響預后。因此非藥物治療，尤其是心理干預顯得尤為重要。認知行為療法(Cognitive Behavioral Therapy，CBT)是一種對藥物難治性精神分裂癥的有效干預手段[8, 9]。然而目前的CBT也存在一定的局限性，在一些情況下缺乏輔助工具來提供相應的刺激為患者進行治療[10]。隨著虛擬現(xiàn)實(VR)技術的發(fā)展，一種結合傳統(tǒng)認知行為治療和計算機圖像技術的新型治療法方法—阿凡達療法(Avatar Therapy)被廣泛應用于治療難治性的AVH。

阿凡達療法，是基于計算機虛擬現(xiàn)實技術所開發(fā)的一種治療AVH的新型干預手段，關鍵是把患者腦中幻聽的虛擬形象展示出來，并在治療師的操控下與患者進行對話。它的目的在于減少幻聽聲音的頻率及幻聽內(nèi)容的嚴重性。大多數(shù)患者提到，他們腦中幻聽的聲音是一種以特定他人形式出現(xiàn)的，患者與他人發(fā)展了有意義的個人關系[11, 12]。這對患者來說是一種壓力，迫使其按照命令行事，往往使他們感到無助，能與腦中迫害者保持對話，讓患者控制自己的聲音，患者會感到自己更有控制欲。阿凡達療法是由Leff J等[13]在2013年首次提出，采用明確的關系和對話的方法來減少幻聽痛苦的聲音。該治療方法主要由治療師、患者和幻覺聲音的虛擬化身三部分組成。治療師為患者設計腦中化身人物形象，并在隔壁房間內(nèi)通過實時動作捕捉系統(tǒng)、語音實時轉化軟件控制化身，引導化身與其對話[14]。對話分為兩階段，第一階段鼓勵患者反抗化身的命令威脅；第二階段提高患者自尊，使化身逐漸處于患者的控制之下[15]。這種方法使每個患者都能構建出一個他們腦中所認為正在與自己對話的實體化身，使治療更加具有靈活性[13]。該療法近年來被廣泛應用于國外的難治性AVH的治療中，部分個案和臨床隨機對照研究均證實該療法的有效性。然而，由于該療法目前尚處于臨床試驗階段，缺少對該療法真實療效的文獻綜述及回顧性研究。因此，本研究旨在對該領域進行系統(tǒng)的文獻回顧，并采用Meta分析對阿凡達療法的臨床效果進行定量分析。

1 對象與方法

1.1 對象 基于計算機系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)( CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、 PubMed、The Cochrane Library、EMB online 數(shù)據(jù)庫中關于阿凡達療法治療幻聽的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時間從建庫至 2019 年 5月。使用的檢索方法包括：主題詞檢索、摘要檢索、內(nèi)容檢索、參考文獻檢索。檢索詞包括：“阿凡達療法”“幻聽” “言語性幻聽”“精神分裂癥”“Avatar therapy”“Auditory hallucinations”“Schizophrenia Voice”“Avatar”“acoustic hallucinations”“aural hallucinations”“hallucinations of hearing voices”“psychosis”“mental disease”，并把這些術語和檢索詞進行單獨或交叉組合檢索。納入標準：(1)納入對象：疾病診斷符合中國精神障礙分類與診斷標準(CCMD) 或國際疾病分類第10版(ICD-10) 或美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊(DSM-5)的精神分裂癥診斷標準；(2)年齡 18 ～ 65歲，性別不限；(3)干預措施：治療幻聽的 RCT 研究中涉及阿凡達療法。排除標準：(1)全文或原始數(shù)據(jù)缺失；(2)存在較高風險偏倚；(3)重復發(fā)表的文獻；(4)綜述類、個案類、方案類文獻；(5)干預手段不清晰，非RCT研究，無對照組的研究；(6)觀察指標存在較大差異無法合并效應量。根據(jù)納入與排除標準，對文章摘要、全文進行瀏覽閱讀，對于不符合及結果數(shù)據(jù)不完整的文獻予以補全，若聯(lián)系原文作者仍無法獲得完整結果則予以剔除。

1.2 方法

1.2.1 文獻數(shù)據(jù)提取 兩名研究者根據(jù)Cochrane 質(zhì)量評價手冊分別對納入文獻進行數(shù)據(jù)提取，提取信息如下：第一作者、發(fā)表時間、干預措施、樣本量、年齡、隨訪時間，主要結局指標精神病癥狀評定量表幻聽(PSYRATS-AH)總分和關于幻聽的信念問卷(BAVQ-R)總分。

1.2.2 偏倚風險評估 由兩名研究者對文獻進行質(zhì)量評價，如若有歧義，則請第三名研究者進行評價。評價過程嚴格按照 Cochrane 偏倚風險評價工具納入文獻：(1)是否隨機分配；(2)是否進行分配隱藏；(3)是否對被試采用盲法；(4)對評價者是否采用盲法；(5)結果是否完整；(6)是否選擇性報告結果；(7)是否有其他偏倚風險。偏倚風險高低分別用“低風險”和“高風險”表示，文章信息不足時用“不清楚”表示。發(fā)表偏倚采用漏斗圖進行評價。

1.2.3 統(tǒng)計學方法 首先用Review Manager 5.3 軟件評估納入文獻風險偏倚，結合I2和P值判斷研究的異質(zhì)性大小：I2≥50% 或P≤0.10 說明異質(zhì)性較高，通過敏感性分析尋找異質(zhì)性原因，如果不能判斷異質(zhì)性來源，則采用隨機效應模型進行分析，；I2<50% 或P>0.10，說明研究具有同質(zhì)性，采用固定效應模型。根據(jù) Cochrane 手冊進行 Meta分析。主要指標為PSYRATS-AH總分減少有效率和BAVQ-R總分減少有效率，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 納入文獻情況 根據(jù)關鍵詞檢索，最終檢索到1 025篇文獻，大部分為英文文獻，國內(nèi)只檢索到1篇療法的相關文獻。去除重復發(fā)表的文獻964篇，閱讀文章標題、摘要后篩選出36篇符合阿凡達治療的相關文獻，閱讀全文排除非RCT、綜述、研究方案、個案研究19篇，最終納入4篇RCT文獻[16～19]，共包括245名被試。納入文獻流程見圖1。

圖1 文獻檢索與篩選流程圖

2.2 納入文獻基本特征及風險偏倚評估 4篇文獻均為RCT[16～19]，且都描述了隨機方法。其中有兩篇文獻報告了盲法[16, 17]，均為單盲試驗。4篇文獻均報道了被試流失情況，3篇文獻報道了隨訪情況[16～18]，試驗結果均比較完整，沒有文獻具體描述分配隱藏情況。文獻基本特征見表1，風險偏倚風險評估見圖2。

表1 納入文獻基本特征

圖2 文獻風險偏倚評估表

2.3 阿凡達療法治療精神分裂癥癥狀療效Meta分析

2.3.1 PSYRATS-AH 評分的 Meta 分析結果 納入文獻中，4篇文獻[16～19]均采用PSYRATS-AH評分評價了治療精神分裂癥幻聽癥狀的療效，共納入245例患者。各研究間具有較高異質(zhì)性(Q=12.03，P=0.007，I2=75% )，因此采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的結果表明，MD值為-4.63(95%CI：-8.16～-1.10)，說明兩組PSYRATS-AH評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖3。因其異質(zhì)性較高，本研究通過敏感性分析尋找異質(zhì)性來源，去除中文文獻后進行分析，結果顯示I2= 0%。見圖4。MD值為-5.91(95%CI：-8.54～-3.28)，P<0.0001。

圖3 PSYRATS-AH評分的 Meta分析結果

圖4 去除中文文獻后PSYRATS-AH評分的 Meta分析結果

2.3.2 BAVQ-R評分的 Meta 分析結果 納入文獻中，3篇文獻[16～18]采用BAVQ-R評價了阿凡達療法的治療療效，共納入165例患者。各研究間同質(zhì)性高(Q= 1.67，P= 0.43，I2=0%)，因此采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果表明，MD值為-6.01(95%CI：-9.79～-2.23)，說明兩組BAVQ-R評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見圖5。

圖5 BAVQ-R評分的 Meta分析結果

2.4 發(fā)表偏倚情況 評估納入研究的阿凡達療法治療精神分裂癥幻聽癥狀的各對照試驗是否存在發(fā)表偏倚，采用漏斗圖來判定。PSYRATS-AH評分的 Meta分析倒漏斗圖。見圖6。該漏斗圖呈現(xiàn)不對稱性，因此存在發(fā)表偏倚。BAVQ-R評分的 Meta分析倒漏斗圖。見圖7。雖然納入文獻數(shù)量較少，但仍可見納入研究效應的散點均勻分布，且都圍繞中心線排列，說明該結局指標Meta分析無明顯的發(fā)表偏倚。

圖6 PSYRATS-AH評分的Meta分析

圖7 BAVQ-R評分的 Meta分析

3 討論

本研究對阿凡達療法治療AVH的臨床療效進行了分析。納入的文獻均為對照試驗，所有文獻均描述了隨機方法、干預結果、被試脫落率，2篇描述了盲法及隨訪結果，2篇未描述，沒有一項研究提及分配隱藏方案。本研究對各獨立研究的結局指標進行了Meta分析，報告顯示，在療程結束后，與對照組相比，治療組的PSYRATS-AH、BAVQ-R評分均降低，證明阿凡達療法治療AVH是有效的。

值得注意的是，本研究結果證實了阿凡達療法的有效性，但因多種因素結合導致結果存在一定的偏倚。(1)納入文獻數(shù)量較少，被試量、數(shù)據(jù)量不足，以至于在進行發(fā)表偏倚分析時，漏斗圖難以中心對稱。(2)文獻質(zhì)量中等，其中兩篇未采用盲法，具有高風險。原因在于目前阿凡達療法的臨床試驗較少，尚未形成規(guī)范化、標準化治療流程，且在臨床驗證試驗中缺乏科學化的實驗設計和樣本采集。(3)阿凡達療法具有特定的適用范圍，部分患者可能無法接受該療法化身的表現(xiàn)形式[16, 17]。在Leff J等[16]及Craig TK等[17]的研究中，患者接受阿凡達治療的整體退出率高達34% 。因此被試流失及選擇也是產(chǎn)生結果偏倚的原因之一。(4)中外文化具有差異性，從以上Meta分析中可以看出，去除中文文獻后，3篇外文文獻達到高度同質(zhì)。無論是被試篩選、評估還是后期阿凡達療法干預方法，每個試驗流程均存在一定差異。因此，不同的文化背景成為了主要的異質(zhì)性來源，造成了結果的偏差。

雖然阿凡達療法在標準化方面存在一定的缺陷，但是大部分的臨床及個案研究均支持阿凡達療法在治療難治性AVH中具有療效。Dellazizzo L等[20]在2018年曾使用阿凡達療法治療1例藥物與傳統(tǒng)心理治療均無效的患者，在經(jīng)過系統(tǒng)阿凡達治療之后，患者的陽性癥狀和精神癥狀得到了有效緩解，并且困擾患者多年的AVH徹底消失，這是其他干預手段無法達到的。除此之外，在Craig TKJ等[21]的試驗中，使用大樣本比較了阿凡達治療和支持性咨詢介入治療的療效，在12周時，所有治療組患者的聲音頻率和嚴重程度都比對照組有所降低(所有的聲音，不只是被選中創(chuàng)造化身的聲音)。Stefaniak I等[22]在2019年使用阿凡達療法對23例精神分裂癥患者進行治療，并進行了3個月的隨訪，研究結果顯示患者的幻聽頻率、持續(xù)時間、關于聲音來源的信念、消極內(nèi)容的數(shù)量和水平、痛苦，都有改善，且在3個月的隨訪結果中顯示治療效果仍具有持久性。但由于其匯報結果缺失，也未能聯(lián)系到該作者，本研究未將其納入Meta分析的研究范圍。以上的研究均在一定程度上證明了阿凡達療法的有效性。

阿凡達療法是一種治療難治性AVH的新手段，突破了傳統(tǒng)治療方式的部分弊端。然而該療法尚處于早期的探索之中，無論是軟件開發(fā)、技術支持、理論基礎上都存在缺陷。特別是在臨床試驗的設計、開展等方面，存在諸多問題。包括：目前該療法還無法大規(guī)模投入到臨床治療當中。此外，包括專業(yè)化治療手冊和培訓方案的規(guī)范化處理、治療師的專業(yè)素養(yǎng)水平、治療方案的倫理考量，都有待于研究者進一步完善。

目前，我國對該領域的相關研究尚處于探索階段。隨著精神疾病治療方式的不斷更進，阿凡達療法勢必會成為一種傳統(tǒng)治療方案的代替性治療手段。本研究為國內(nèi)后續(xù)即將開展相關研究的學者提供了一些借鑒，為了能夠更好地將阿凡達療法應用于臨床，不僅需要制定符合醫(yī)療現(xiàn)狀的標準化治療方案，同時需要更加注重提高臨床試驗質(zhì)量。只有進行深層次、高質(zhì)量、大樣本、多中心的雙盲隨機對照的科學研究，才能真正得出關于該療法臨床療效的準確結論。