操 軍 陳小容 況 利 陳建梅 艾 明 甘 窈 王 我 呂 臻 何靜瀾

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain-Derived Neurotrophic Factor，BDNF)是成人大腦中最常見的神經(jīng)營養(yǎng)因子之一，廣泛存在于大腦和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)如神經(jīng)元的生長(zhǎng)、分化和修復(fù)具有重要的影響。許多臨床研究證據(jù)表明，BDNF表達(dá)水平的調(diào)節(jié)在抑郁癥的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用[1～3]。既往抑郁癥與血清BDNF的相關(guān)性研究主要集中在成年人這一年齡階段，并且主要是比較了同一年齡段抑郁癥患者與健康對(duì)照者之間血清BDNF水平的差異[4～7]，尚缺乏針對(duì)不同年齡抑郁癥患者血清BDNF濃度差異的研究。而抑郁癥是一種臨床異質(zhì)性疾病，其在心理、行為和生理水平上的癥狀表現(xiàn)各異。不同年齡段的抑郁癥患者臨床特征不一，其血清BDNF水平是否也存在著差異目前尚不清楚，也未見相關(guān)研究報(bào)道。因此，本研究將針對(duì)不同年齡階段的抑郁癥患者血清BDNF濃度進(jìn)行比較分析，以探討不同年齡段抑郁癥患者血清BDNF濃度之間的差異，并進(jìn)一步闡明血清BDNF水平在不同年齡抑郁癥發(fā)病中的作用及其相互關(guān)系，為探尋不同年齡抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志提供更多試驗(yàn)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 病例組來自于2016年7月～2018年11月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院精神科門診及住院部的抑郁癥患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Five Edition, DSM-5)重型抑郁發(fā)作的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)漢族，年齡15～60歲，小學(xué)及以上文化程度；(3)17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD-17)總分≥17分；(4)首發(fā)抑郁癥或者入組前2周內(nèi)未服用抗抑郁藥物治療，或者入組前1個(gè)月內(nèi)無電休克治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有明顯的精神病性癥狀或合并有腦器質(zhì)性疾病、軀體疾病等；(2)患有其他精神疾病，如精神分裂癥、雙相情感障礙或精神活性物質(zhì)濫用/依賴等；(3)有精神疾病家族史；(4)孕婦或哺乳期婦女。選取2016年10月～2018年11月健康的志愿者或體檢者為對(duì)照組。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡15～60歲；(2)排除有精神疾病診斷，無重大軀體疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；(3)無藥物治療史；(4)既往無精神疾病病史和精神疾病家族史。最終共納入病例組90例，對(duì)照組90名，根據(jù)兩組的年齡，將其劃分為3個(gè)年齡組：年齡組①(15～30歲)、年齡組②(31～45歲)、年齡組③(46～60歲)，每個(gè)年齡組各30名。

1.2 方法

1.2.1 量表評(píng)定 由兩名經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)的精神科高年資醫(yī)師采用臨床定式檢查(SCID)進(jìn)行抑郁癥的臨床診斷。對(duì)符合入組標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象由專職的研究人員進(jìn)行一般人口學(xué)資料采集和HAMD-17以及17項(xiàng)漢密爾頓焦慮量表(HAMA-17)的評(píng)定。

1.2.2 標(biāo)本采集 入組當(dāng)天于早上7:00～9:00，使用抗凝真空采血管采集空腹的肘靜脈血4 ml。血液采集后，在室溫下靜置至血塊凝集并析出透明黃色血清，以3 000 r/min在室溫下離心10 min，取上清液分裝至凍存管，每管250 μl，放置于-80 ℃冰箱凍存待測(cè)。

1.2.3 標(biāo)本檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme-linked Immunosorbent Assay，ELISA)測(cè)定血清中BDNF的數(shù)值，試劑盒購自上海滬宇生物科技有限公司，由實(shí)驗(yàn)員一次性解凍所有標(biāo)本，嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 各年齡組抑郁癥患者之間人口學(xué)、臨床量表和血清BDNF水平比較 病例組各年齡組身高、HAMD-17、HAMA-17總分及血清BDNF水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較結(jié)果顯示，年齡組①的身高高于年齡組②和年齡組③(P<0.05)，年齡組①和年齡組②的HAMD-17、HAMA-17總分均高于年齡組③(P<0.05)；年齡組②的血清BDNF水平低于年齡組③(P<0.05)。見表1。

表1 病例組各年齡組人口學(xué)、臨床量表以及血清BDNF水平比較

2.2 兩組不同年齡組人口學(xué)和血清BDNF水平比較 病例組3個(gè)年齡組血清BDNF水平均低于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組不同年齡組人口學(xué)及血清BDNF水平比較

3 討論

抑郁癥是最常見和最嚴(yán)重的精神障礙之一，也是致殘性和致死率較高的一類情感障礙性精神疾病，有調(diào)查顯示幾乎有17%的人在一生中的某個(gè)階段會(huì)受到抑郁癥的影響[8]，抑郁癥不僅給患者和家屬造成了重大損害，同時(shí)也給社會(huì)和家庭帶來了嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，抑郁癥會(huì)對(duì)社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展產(chǎn)生重大影響。根據(jù)國際精神疾病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，在全球10個(gè)國家的樣本中，抑郁障礙的終生患病率達(dá)3.0%～16.9%[9]。而我國當(dāng)前正處于經(jīng)濟(jì)社會(huì)快速轉(zhuǎn)型發(fā)展時(shí)期，各種社會(huì)心理、環(huán)境以及應(yīng)激因素導(dǎo)致的抑郁癥的患病率呈顯著上升趨勢(shì)。中國精神衛(wèi)生調(diào)查結(jié)果顯示：我國心境障礙的終生患病率為7.37%，12月患病率為4.06%[10]，其中抑郁癥的發(fā)病率約3%～5%，據(jù)此估算，目前我國抑郁癥患者已超過2 600萬人，而在老年人和青少年人群中的患病率更是高達(dá)10%[11]。由于抑郁癥造成的疾病負(fù)擔(dān)不斷攀升，已成為世界第四大疾患，據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020 年抑郁癥將成為全球第2位的疾患，僅次于心血管疾病，到2030年將成為全球第一大疾病負(fù)擔(dān)[12]。

由于抑郁癥的臨床特征不同，其表現(xiàn)形式多樣,癥狀種類繁多，截至目前有關(guān)抑郁癥的病因機(jī)制尚不清楚，并且對(duì)其神經(jīng)生物學(xué)變化所潛在的病理生理基礎(chǔ)也知之甚少。研究認(rèn)為抑郁癥是由生物遺傳易感性、人格心理特征以及社會(huì)環(huán)境因素交互作用所導(dǎo)致的[13]。Duman RS等[14]針對(duì)抑郁癥的病因和發(fā)病機(jī)制首先提出了“神經(jīng)營養(yǎng)因子假說”，該假說認(rèn)為神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)促進(jìn)神經(jīng)元的生長(zhǎng)發(fā)育和成熟，以及維持神經(jīng)元之間突觸的可塑性具有重要的作用，腦內(nèi)神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少，會(huì)使大腦相應(yīng)結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生紊亂，包括神經(jīng)元凋亡的增多、海馬和前額葉皮質(zhì)的萎縮以及突觸連接和突觸可塑性的降低，最終導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生。而BDNF是體內(nèi)含量最多的神經(jīng)營養(yǎng)因子，廣泛表達(dá)于發(fā)育中的哺乳動(dòng)物和成年哺乳動(dòng)物的大腦中，主要以海馬和大腦皮層含量最高。BDNF不僅廣泛存在于大腦中，而且被發(fā)現(xiàn)廣泛分布在人類的外周血液(血清和血漿)中，其中血清BDNF的濃度比血漿高出200倍。BDNF是一個(gè)26 kDa的多肽，主要參與了外周和中樞神經(jīng)元的存活、分化和生長(zhǎng)發(fā)育的過程，對(duì)促進(jìn)突觸可塑性和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶有著重要作用。前期有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)BDNF與精神分裂癥、阿爾茨海默病、焦慮癥和驚恐障礙等神經(jīng)精神疾病具有相關(guān)性[15～18]。而抑郁癥的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)以BDNF為代表的神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏以及神經(jīng)可塑性減退有關(guān)[19,20]。既往大量研究證實(shí)抑郁癥患者海馬和血清BDNF水平較健康對(duì)照顯著降低[21]，而抗抑郁藥治療后其BDNF水平升高[22,23]。在本研究中，同樣發(fā)現(xiàn)各年齡組的抑郁癥患者血清BDNF濃度均較對(duì)照組下降，同時(shí)不同年齡抑郁癥患者之間血清BDNF水平也存在著差異。本研究顯示31～45歲年齡組抑郁癥患者血清BDNF水平低于46～60歲年齡組，而HAMD-17評(píng)分31～45歲年齡組高于46～60歲年齡組，既往研究證實(shí)抑郁癥患者血清BDNF濃度與其抑郁癥嚴(yán)重程度相關(guān)，抑郁程度越重，BDNF值越低[6]，因此，31～45歲年齡組抑郁癥患者血清BDNF水平低于46～60歲年齡組，與其抑郁的嚴(yán)重程度有關(guān)。

綜上所述，各年齡段抑郁癥患者血清BDNF水平與對(duì)照組相比均有所降低，并且不同年齡段抑郁癥患者之間血清BDNF水平也存在著差異，本研究為進(jìn)一步探尋血清BDNF水平在不同年齡抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中的作用提供了試驗(yàn)證據(jù)和相應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)記。此外，本研究存在以下不足，沒有動(dòng)態(tài)追蹤隨訪血清BDNF水平的變化；同時(shí)沒有對(duì)治療前后抑郁癥患者血清BDNF濃度進(jìn)行測(cè)量和比較，今后的研究需進(jìn)一步改進(jìn)和完善。