潘偉剛 毛佩賢 劉 毅 應(yīng)印兵 鮑 楓 馬 辛

精神分裂癥抑郁指在精神分裂癥的整個(gè)病程(包括前驅(qū)期、急性期與緩解期)出現(xiàn)的抑郁情緒、抑郁癥狀或抑郁綜合征等[1]。抑郁癥狀是精神分裂癥的常見(jiàn)癥狀，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥急性期抑郁(精神分裂癥伴抑郁)的發(fā)生率約為60%，緩解期抑郁(精神分裂癥后抑郁)的發(fā)生率約為50%[2]。精神分裂癥的抑郁嚴(yán)重程度一般為輕、中度，部分患者可以出現(xiàn)較嚴(yán)重的抑郁，精神分裂癥的抑郁癥狀可導(dǎo)致疾病反復(fù)發(fā)作、延長(zhǎng)病程、降低生活質(zhì)量、降低社會(huì)功能水平、增加物質(zhì)濫用及自殺的風(fēng)險(xiǎn)[3，4]。

目前約30%的精神分裂癥患者應(yīng)用抗抑郁藥治療[5]。國(guó)外多項(xiàng)Meta分析顯示，抗抑郁藥可改善精神分裂癥患者的抑郁癥狀，但也有研究不支持。因此，無(wú)法確定抗抑郁藥對(duì)精神分裂癥抑郁癥狀的療效[3,5,6]。分析其原因，可能與Meta分析納入的研究診斷一致性不高，如納入分裂情感性障礙患者，研究質(zhì)量普遍不高，如納入研究的樣本量較小，未描述盲法，納入研究以三環(huán)類藥物為主等混雜因素較多有關(guān)[3,5,6]。此外，抗抑郁藥使用的時(shí)機(jī)(急性期或者緩解期)是否會(huì)加重精神病性癥狀，是否增加藥物不良反應(yīng)，哪一種抗抑郁藥是最有效的，這些問(wèn)題仍不清楚。

由于多種原因，國(guó)外現(xiàn)有的Meta分析并未納入中國(guó)的研究數(shù)據(jù)[3,5,6]，目前缺乏國(guó)內(nèi)抗抑郁藥治療精神分裂癥抑郁的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究針對(duì)國(guó)內(nèi)相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，旨在闡述抗抑郁藥對(duì)精神分裂癥抑郁的療效與安全性，為臨床醫(yī)生選擇抗抑郁藥提供更為有利的循證學(xué)證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，以“精神分裂癥”“抑郁”“隨機(jī)”“對(duì)照”為檢索詞。檢索年限為建庫(kù)至2017年9月17日。同時(shí)追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，未手工檢索灰色文獻(xiàn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究設(shè)計(jì)：選取所有已公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(2)研究對(duì)象：①研究對(duì)象為人，性別不限，年齡18～60歲；②符合中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版(CCMD-3)或國(guó)際疾病分類第10版(ICD-10)或美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；③同時(shí)伴有抑郁癥狀。(3)干預(yù)措施：研究組為抗抑郁藥(包括SSRI、SNRI、NaSSA、三環(huán)類、四環(huán)類等抗抑郁藥)+抗精神病藥治療，對(duì)照組為抗精神病藥單獨(dú)治療或抗精神病藥+安慰劑治療；隨訪時(shí)間6或8周。(4)結(jié)局指標(biāo)評(píng)價(jià)：選用陽(yáng)性和陰性綜合征量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)或簡(jiǎn)明精神病性評(píng)定量表(Brief Psychiatric Rating Scale，BPRS)評(píng)估精神癥狀；卡爾加里精神分裂癥抑郁量表(Calgary Schizophrenia Depression Scale，CDSS)或漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)估抑郁癥狀；治療中需處理的不良反應(yīng)癥狀量表(Treatment Emergent Symptom Scale，TESS)評(píng)估安全性；文獻(xiàn)需報(bào)告治療前后上述各組量表的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差。主要結(jié)局指標(biāo)為HAMD或CDSS治療前后減分值，次要指標(biāo)為PANSS或BPRS減分值及終末TESS分值。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非臨床研究如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；(2)不能提供有效數(shù)據(jù)用于Meta分析；(3)研究對(duì)象未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；(4)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(5)心理治療、中藥治療等抗抑郁治療手段；(6)研究組和對(duì)照組基線明顯不平衡；(7)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2 方法

1.2.1 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取，依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)后交叉核對(duì)，存在爭(zhēng)議時(shí)與第3名研究者討論解決。提取數(shù)據(jù)的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年代、研究例數(shù)、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的評(píng)價(jià)員按照Cochrane5.1版手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入文獻(xiàn)的偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏情況、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果及其他偏倚來(lái)源。同時(shí)采用改良版Jadad量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)分，評(píng)分項(xiàng)目包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出與退出，總分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量[7]。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)于連續(xù)型變量(治療前后各評(píng)定量表減分值)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(Standardized Mean Difference, SMD)進(jìn)行合并，并描述95%的可信區(qū)間(CI)。對(duì)多個(gè)獨(dú)立研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，計(jì)算Q值，當(dāng)異質(zhì)性較小(P>0.10或I2<50%)時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)異質(zhì)性較大(P<0.10或I2≥50%)時(shí)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 共檢索到文獻(xiàn)970篇，使用Noteexpress軟件去重后剩余426篇，閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩后刪除不相關(guān)文獻(xiàn)375篇，剩余51篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)以及進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)后，最終納入10篇文獻(xiàn)[8～17]，文獻(xiàn)納入流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 10項(xiàng)研究共844例患者，其中研究組432例，對(duì)照組412例。其中6篇為精神分裂癥伴抑郁研究，4篇為精神分裂癥后抑郁研究。研究使用的藥物包括艾司西酞普蘭、氟西汀、帕羅西汀、米氮平。見(jiàn)表1。僅2篇文獻(xiàn)描述了具體隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未采用分配隱藏、盲法，僅有3篇文獻(xiàn)報(bào)道了脫落情況，Jadad質(zhì)量評(píng)分普遍偏低。見(jiàn)表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療前后HAMD減分值 各研究間存在較大的異質(zhì)性(P<0.01，I2= 77%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析?？挂钟羲幹委煂?duì)于精神分裂癥抑郁癥狀總體有效，治療后第6或8周末，研究組HAMD減分值高于對(duì)照組(SMD=1.03，95%CI：0.73～1.34，P<0.01)；在精神分裂癥伴抑郁或精神分裂癥后抑郁的亞組分析中，研究組HAMD減分值均高于對(duì)照組(精神分裂癥伴抑郁：SMD=1.11，95%CI：0.60～1.62，P<0.01；精神分裂癥后抑郁：SMD=0.91，95%CI：0.68～1.15，P<0.01)。見(jiàn)圖2。在不同抗抑郁藥治療的亞組分析中，治療后第6或8周末，研究組HAMD減分值均高于對(duì)照組(氟西?。篠MD=1.81，95%CI：0.80～2.81，P<0.01；帕羅西?。篠MD=0.87，95%CI：0.59～1.14，P<0.01；艾司西酞普蘭：SMD=0.76，95%CI：0.44～1.08，P<0.01)，因僅有一項(xiàng)研究使用米氮平治療，故未納入統(tǒng)計(jì)。見(jiàn)圖3。

圖2 研究組和對(duì)照組HAMD減分值Meta分析森林圖

圖3 不同抗抑郁藥物的研究組和對(duì)照組HAMD減分值Meta分析森林圖

2.3.2 治療前后PANSS及BPRS減分值 各研究間存在較大的異質(zhì)性(P<0.01，I2=89%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療后第6或8周末，研究組和對(duì)照組PANSS及BPRS減分值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=0.35，95%CI：-0.07～0.77，P=0.10)；精神分裂癥伴抑郁或精神分裂癥后抑郁亞組分析中，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(精神分裂癥伴抑郁：SMD=0.27，95%CI：-0.39～0.94，P=0.42；精神分裂癥后抑郁：SMD=0.46，95%CI：-0.02～0.93，P=0.06)。見(jiàn)圖4。

圖4 研究組和對(duì)照組PANSS及BPRS減分值Meta分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng) 各研究間存在異質(zhì)性(P=0.08，I2= 44%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。治療后第6或8周末，研究組和對(duì)照組治療后TESS分值比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.29，95%CI：-0.76～0.18，P=0.23)；精神分裂癥伴抑郁或精神分裂癥后抑郁的亞組分析中，兩者比較差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(精神分裂癥伴抑郁：MD=-0.50，95%CI：-1.20～0.21，P=0.17；精神分裂癥后抑郁：MD=-0.11，95%CI：-0.82～0.60，P=0.76)。見(jiàn)圖5。

圖5 研究組和對(duì)照組不良反應(yīng)Meta分析森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚 本研究中HAMD減分值、PANSS及BPRS減分值、TESS分值的漏斗圖基本對(duì)稱，無(wú)顯著發(fā)表偏倚。

3 討論

本研究全面檢索了國(guó)內(nèi)精神分裂癥伴抑郁(或后抑郁)的相關(guān)研究，納入符合條件的10項(xiàng)研究，進(jìn)行療效和安全性的Meta分析，研究結(jié)果具有一定的代表性和循證醫(yī)學(xué)意義。其一，本研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥對(duì)于精神分裂癥抑郁癥狀治療總體有效。且亞組分析同樣發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥伴抑郁和精神分裂癥后抑郁亞組中，不同抗抑郁藥(艾司西酞普蘭、帕羅西汀、氟西汀)亞組中，研究組抑郁癥狀的改善均優(yōu)于對(duì)照組；其二，對(duì)精神病性癥狀治療的總體分析及亞組分析均未發(fā)現(xiàn)研究組與對(duì)照組精神病性癥狀改善的差異性；其三，安全性的總體及亞組分析均未發(fā)現(xiàn)研究組與對(duì)照組間不良反應(yīng)的差異。

本研究發(fā)現(xiàn)合并抗抑郁藥治療精神分裂癥抑郁癥狀總體優(yōu)于抗精神病藥單獨(dú)治療，這一優(yōu)勢(shì)在亞組分析中仍然顯著。提示當(dāng)精神分裂癥患者伴有抑郁癥狀時(shí)，無(wú)論在疾病急性期還是緩解期，合并抗抑郁藥治療均有利于抑郁癥狀的緩解[3,5,18]。目前抗抑郁藥是否應(yīng)該長(zhǎng)期應(yīng)用尚無(wú)定論，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者合并抗抑郁藥治療1年后不能有效緩解抑郁癥狀[19]。此外，盡管有很多隨機(jī)對(duì)照研究，但是抗抑郁藥改善精神分裂癥抑郁癥狀的總體療效仍無(wú)法確定[1,2,6,20,21]。這種不確定性可能與精神分裂癥伴有抑郁癥狀時(shí)，患者應(yīng)用不同藥理機(jī)制的抗精神病藥、抗抑郁藥治療，以及藥物代謝酶活性的個(gè)體化差異，或者是心理社會(huì)干預(yù)等綜合影響[1]。

本研究結(jié)果顯示，合并抗抑郁藥治療，精神分裂癥抑郁患者的精神病性癥狀改善情況無(wú)差異，提示抗抑郁藥并不會(huì)加重精神病性癥狀，使早期癥狀惡化或引起殘留期癥狀復(fù)燃[5,6,20,21]。有的研究發(fā)現(xiàn)合并抗抑郁藥治療會(huì)改善其陰性癥狀[5,21,22]。本研究發(fā)現(xiàn)合并抗抑郁藥治療安全性無(wú)差異，與國(guó)外多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥整體耐受性良好一致[5,21]。但是應(yīng)注意藥物間相互作用，鑒于三環(huán)類抗抑郁藥抗膽堿能不良反應(yīng)，故需謹(jǐn)慎使用[1]。

目前關(guān)于抗抑郁藥治療精神分裂癥的研究尚存在如下問(wèn)題：(1)對(duì)照設(shè)置欠缺：所有研究的對(duì)照組僅為抗精神病藥單藥治療，未設(shè)置安慰劑；(2)盲法設(shè)置欠佳：所有研究的患者、研究者和評(píng)估者均未設(shè)置盲法，增加了實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)；(3)隨訪時(shí)間較短：所有研究均為6或 8周，尤其是長(zhǎng)時(shí)間的隨訪缺少，導(dǎo)致無(wú)法評(píng)估抗抑郁治療療效所能維持的時(shí)間，然而不同時(shí)間的結(jié)局判斷及方法的差異可能會(huì)影響結(jié)果的判斷；(4)未納入國(guó)外相關(guān)研究，研究結(jié)果外推受限。

綜上所述，精神分裂癥抑郁患者應(yīng)用抗抑郁藥可改善抑郁癥狀，無(wú)惡化精神病性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)，且耐受性良好。考慮到本研究所納入的隨機(jī)對(duì)照研究的總體質(zhì)量偏低，結(jié)論需謹(jǐn)慎看待。未來(lái)尚需進(jìn)行更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究為抗抑郁藥治療精神分裂癥抑郁的療效提供高等級(jí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。