冉曉輝，羅 睿，王 允

(1 四川泰華堂制藥有限公司，四川 廣漢 618300；2 四川省百草生物藥業(yè)有限公司，四川 成都 611330；3 重慶郵電大學(xué)，重慶 400065)

淫羊藿苷為箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿巫，朝鮮淫羊藿等干燥莖葉提取物。本品呈淡黃色針狀結(jié)晶粉末，分子量為676.65。淫羊藿苷能增加心腦血管血流量、促進(jìn)造血功能、免疫功能及骨代謝，還具有補(bǔ)腎壯陽、抗衰老等功效[1]。目前上市銷售的淫羊藿制劑含淫羊藿苷成分的，如軟膠囊、膠囊、勁酒等產(chǎn)品的研究已經(jīng)成熟。實(shí)驗(yàn)證明[2-3]，在小腸中易吸收，腸段會(huì)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的代謝產(chǎn)物，并以代謝產(chǎn)物的形式被吸收進(jìn)入體內(nèi)，只有少量以原形被吸收或者中被Caco-2細(xì)胞所含的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白外排。

淫羊藿苷在水中的溶解性較低[4],有文獻(xiàn)預(yù)測淫羊藿苷體內(nèi)絕對生物利用度相應(yīng)小于1%[5]。因此，有必要根據(jù)淫羊藿苷的理化性質(zhì)開發(fā)成適宜的劑型。

由于滴丸劑具有吸收起效快、生物利用度高、給藥方便等特點(diǎn)，且制備工藝成熟簡單，質(zhì)量易于控制，適于臨床用藥。而且口含滴丸還可以避免肝臟的首過效應(yīng)，迅速入血液發(fā)揮作用。本實(shí)驗(yàn)以滴丸的成型率作為指標(biāo)，采用正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化淫羊藿苷滴丸的成型工藝，研究淫羊藿苷口含滴丸最佳制備工藝。

1 儀器與試藥

1.1 儀 器

TU-1901紫外-可見分光光度計(jì)，北京普析儀器有限公司；BSA2245-CW 分析天平(十萬分之一)，sartorius；HH-1 電熱恒溫水浴鍋，天津市泰斯特儀器有限公司；SHB-B95 型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；dw-1滴丸裝置，泰州市金泰制藥機(jī)械有限公司。

1.2 試 藥

聚乙二醇4000(PEG4000)，天津市大茂化學(xué)試劑廠；液體石蠟，萊陽市康德化工有限公司；石油醚，天津市富宇精細(xì)化工有限公司；色譜甲醇，山東禹王實(shí)業(yè)有限公司；色譜乙腈，山東禹王實(shí)業(yè)有限公司；所用試劑均為分析純；水為蒸餾水；淫羊藿苷(自行購買，純度達(dá)99%)。

2 方法與結(jié)果

2.1 基質(zhì)選擇[6]

PEG具有較大的相對分子質(zhì)量，分子可形成兩列平行的螺旋鏈狀，活性成分可在熔融時(shí)插入螺旋鏈中，以分子狀態(tài)分散，形成填充型固態(tài)溶液，能顯著提高溶出速率和生物利用度，由于淫羊藿苷的溶解性和滲透性均較好，因此，選擇PEG4000 或者PEG6000進(jìn)行考察。以滴丸質(zhì)量差異、溶散時(shí)限和外觀質(zhì)量為指標(biāo)，結(jié)果PEG4000較好。

2.2 滴丸冷凝劑的選擇

對于水溶性基質(zhì)可用液體石蠟、植物油、甲基硅油、煤油等作為冷凝劑，通過滴丸沉降速度的測定，液體石蠟40～50 滴/min，且滴丸圓整度和成型率較高，不會(huì)出現(xiàn)粘結(jié)成塊的現(xiàn)象，優(yōu)選液體石蠟作為冷凝劑。

2.3 淫羊藿苷與基質(zhì)比例選擇

在制備產(chǎn)品時(shí)，往往希望滴丸的載藥量越大越好，以提高療效。但隨著滴丸載藥量的增大，往往容易變軟，形狀變得不規(guī)則。在固定滴丸基質(zhì)、冷卻劑種類和溫度的基礎(chǔ)上，分別對不同淫羊藿苷與基質(zhì)比例(淫羊藿苷：基質(zhì)=1：1、1：3、1：5)進(jìn)行考察。

2.4 淫羊藿苷滴丸成型工藝的優(yōu)化

根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)考察得到淫羊藿苷滴丸最佳制備工藝為：藥物(淫羊藿苷)與基質(zhì)的配比1：5，滴制溫度80 ℃，冷凝溫度10～15 ℃，滴距為8 cm。

正交實(shí)驗(yàn)因素與水平見表1，以滴丸的成型率作為考察指標(biāo)，從而確定淫羊藿苷滴丸的成型工藝。

表1 正交實(shí)驗(yàn)因素與水平

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果表

表3 方差分析表

如表3所示，A，B，C三個(gè)因素有一定的影響，其主次順序?yàn)镃>B>A，其中滴距對結(jié)果影響有顯著性，最佳工藝條件為A2B1C2。即藥物與基質(zhì)的比例為1：3，藥液溫度為80 ℃，滴距為8 cm，以液體石蠟油為冷卻劑，冷卻劑溫度為10～15 ℃，冷卻柱長為80 cm，滴制出的滴丸外表光滑，圓整不拖尾。

2.5 滴丸工藝的驗(yàn)證

根據(jù)生產(chǎn)實(shí)際，臨床用藥要求，將淫羊藿苷滴丸的制備工藝調(diào)整如下：聚乙二醇4000為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)的比例為1：5，液體石蠟為冷凝劑，滴制溫度為80℃，冷凝溫度為10～15 ℃，制備的滴丸全部符合口含滴丸要求，故選擇藥物與基質(zhì)的比例為1：5。即以聚乙二醇4000 為基質(zhì)，藥物與基質(zhì)的比例為1：5，滴制溫度80 ℃，液體石蠟為冷凝劑，冷凝溫度為10～15 ℃為制備淫羊藿苷口含滴丸的最佳制備工藝。

3 結(jié) 論

該研究通過對淫羊藿苷固體分散體口含滴丸制備影響因素進(jìn)行系統(tǒng)比較，從生產(chǎn)角度分析，滴丸機(jī)滴速越快，滴丸生產(chǎn)效率越高，故確定滴制速度為40～50滴/min。但由于滴速過快，會(huì)嚴(yán)重影響滴丸的成型和圓整度等，容易出現(xiàn)丸重差異過大、拖尾等問題;滴制時(shí)，藥液溫度也不得低于60 ℃，否則在滴口易凝固不易滴下。