張海霞,郭 杰,袁 寧,張清泉,管新雨,郭 杰,孟兆年,侯 敏

(1.天津市胸科醫(yī)院a.檢驗(yàn)科；b.心內(nèi)科，天津 300222；2.天津捷信消費(fèi)金融有限公司IT Repayment，天津300457；3.天津醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院，天津 300203)

糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）是最常見和最復(fù)雜的代謝紊亂之一，近幾十年來已成為世界范圍內(nèi)的一個(gè)主要健康問題[1-5]。由于營(yíng)養(yǎng)水平提高、體力活動(dòng)減少和肥胖等因素，成年人2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的患病率持續(xù)上升，預(yù)計(jì)2040年將達(dá)到10.4 %[5-8]。同樣，隨著人口老齡化和生活方式的改變，我國(guó)人群糖尿病的患病率也在迅速增加[9-11]。2017年，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心公布的數(shù)據(jù)表明，18 歲以上人群糖尿病的患病率為10.4 %，以T2DM 為主；而60 歲以上老年人糖尿病患病率超過20 %[10,12-14]。

糖化血紅蛋白A1c（glycated hemoglobin A1c,HbA1c）是血紅蛋白非酶促糖基化的產(chǎn)物[15]，2011年WHO 建議在條件具備的國(guó)家和地區(qū)采用HbA1c診斷糖尿病，診斷切點(diǎn)為HbA1c ≥6.5 %[16-17]。近年來，我國(guó)HbA1c 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化程度逐步提高，國(guó)內(nèi)一些研究結(jié)果顯示，在中國(guó)成人中 HbA1c 診斷糖尿病的最佳切點(diǎn)為 6.2 %～ 6.4 %，以6.3 %的依據(jù)為多[13]。紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width,RDW)是衡量紅細(xì)胞體積變化的一個(gè)指標(biāo)[18]，最近的一些研究指出，RDW，DM 和炎癥之間存在聯(lián)系[19]，并認(rèn)為“RDW 是心衰（heart failure,HF）和DM 患者良好的預(yù)后指標(biāo)”[10,19]，這可能改善對(duì)患有T2DM 風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5]。

國(guó)外報(bào)道，在美國(guó)健康非糖尿病成年人群[20]和南歐老年門診患者[21]中，RDW 與HbA1c 呈正相關(guān)并可獨(dú)立預(yù)測(cè)HbA1c 水平。NADA 等[5]的研究也表明，糖尿病患者的RDW 值明顯高于健康個(gè)體，特別是在血糖未受控制的人群中尤其高。為研究我國(guó)的老年健康體檢人群中RDW 是否與HbA1c有關(guān)，我們?cè)O(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn)來評(píng)估二者之間的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月～2018年12月天津市胸科醫(yī)院體檢中心年齡在60 歲以上的健康體檢者，共5 408 例，女性2 618 例和男性2 790 例，平均年齡74 歲（66-79 歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象無(wú)明顯心血管疾病、腦部疾病、腎臟疾病、肺部疾病、腫瘤等。

1.2 儀器與試劑 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（complete blood count，CBC）測(cè)定使用SYSMEX E-2100 全自動(dòng)血液分析儀（日本SYSMEX 公司），HbA1c 測(cè)定使用VARIANT II 血紅蛋白測(cè)試系統(tǒng)（美國(guó)Bio-Rad Laboratories Inc.公司），測(cè)定方法為高效液相色譜法。均為配套試劑和校準(zhǔn)品。研究期間，通過常規(guī)的內(nèi)部質(zhì)量控制和外部室間質(zhì)量評(píng)價(jià)程序保證測(cè)定結(jié)果的可靠性。

1.3 方法 收集研究人群CBC[包括RDW，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）和平均紅細(xì)胞體積（mean corpuscular volume, MCV）]和HbA1c 的結(jié)果，并進(jìn)行相關(guān)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 21.0 和GraphPad Prism 8.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 采 用Kolmogorov -Smirnov 檢驗(yàn)評(píng)價(jià)所有數(shù)據(jù)分布的特征。呈偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)資料結(jié)果用中位數(shù)和四分位數(shù)表示[M（P25，P75)]。連續(xù)變量的組間比較使用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，分類變量的組間比較使用χ2檢驗(yàn)。組間的多重比較使用Kruskal-Wallis 單因素ANOVA 分析并進(jìn)行Bonferroni 校正。使用Mantel-Haenszel 線性趨勢(shì)性檢驗(yàn)來評(píng)估變量間是否有線性變化的趨勢(shì)，并計(jì)算趨勢(shì)性P 值。采用Spearman秩相關(guān)分析和偏相關(guān)分析[22]評(píng)估數(shù)據(jù)間的相關(guān)性，并計(jì)算相關(guān)系數(shù)(r)?；貧w分析前，采用Box-Tidwell 方法檢查變量間是否存在線性關(guān)系；共線性診斷用于檢測(cè)自變量間是否存在多重共線性，方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）≥10的變量被認(rèn)為存在共線性。使用Logistic 回歸分析計(jì)算比值比(odds ratio，OR)及相應(yīng)的95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RDW 和HbA1c 的Spearman 分析結(jié)果 見表1。Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，所有數(shù)據(jù)均呈偏態(tài)分布，結(jié)果用M（P25，P75)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。在整個(gè)研究人群、男性組、女性組中，RDW 值與HbA1c 水平均呈正相關(guān)關(guān)系，即使在對(duì)混雜因素調(diào)整后亦是如此（均P＜0.01）。同時(shí)，根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室Hb 參考范圍的下限（男性Hb 濃度＜130 g/L，女性Hb 濃度＜115 g/L），將所有研究對(duì)象分為兩組：無(wú)貧血組和貧血組；結(jié)果顯示，無(wú)貧血組RDW 值與HbA1c 水平之間仍呈正相關(guān)關(guān)系（P＜0.05），但貧血組二者之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 研究人群按HbA1c 水平分類后的結(jié)果 見表2。首先，根據(jù)上述文獻(xiàn)中HbA1c 診斷糖尿病的臨界值（即6.3 %），參考本實(shí)驗(yàn)室RDW 值參考范圍的上限（即14.0 %），同時(shí)考慮到貧血可能產(chǎn)生的影響，將整個(gè)研究人群和無(wú)貧血組各 分 成HbA1c ≤6.3 %、HbA1c＞6.3 %兩組?？梢?，HbA1c＞6.3 %的個(gè)體其RDW 水平均高于HbA1c ≤6.3 %的個(gè)體（均P=0.000）；而且，兩組中HbA1c＞6.3 %的個(gè)體其RDW＞14.0 %的比例亦高于HbA1c ≤6.3 %的個(gè)體（均P=0.000）。

表1 研究人群的Spearman 相關(guān)分析結(jié)果

表2 研究對(duì)象根據(jù)HbA1c 水平分類后的特征

根據(jù)HbA1c 的四分位數(shù)，整個(gè)研究人群被分為四組（組1～4），每組的臨床特征見表3。使用Kruskal-Wallis 單因素ANOVA 分析和成對(duì)多重比較，我們發(fā)現(xiàn)，RDW 水平隨著HbA1c 四分位數(shù)水平逐漸升高（H=188.047，P=0.000；P 值經(jīng)Bonferroni 校 正 后 為0.000, 均P＜0.05）。而且，Mantel-Haenszel 檢驗(yàn)表明，RDW＞14.0 %的比例隨著HbA1c 四分位數(shù)升高有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的線性趨勢(shì)（趨勢(shì)性P=0.000）。

表3 研究人群根據(jù)HbA1c 四分位數(shù)分類后的特征

2.3 RDW 和HbA1c 之間的相關(guān)性結(jié)果 見圖1。Logistic 回歸分析被用于驗(yàn)證RDW 是否為HbA1c的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Box-Tidwell 線性測(cè)試結(jié)果顯示，所有連續(xù)自變量與因變量Logitic 轉(zhuǎn)換值之間存在線性關(guān)系（P=0.015，0.742 和0.703；Bonferroni校正后P=0.006 25；均＞0.006 25）；并且自變量之間也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的共線性（所有VIF 值均＜5）。單因素Logistic 回歸模型結(jié)果。

圖1 RDW 和 HbA1c 之間的相關(guān)性

以第1 組為參照，進(jìn)一步探討RDW 與HbA1c的關(guān)系。見表3 和圖1，組2～4 RDW＞14.0 %出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)分別是組1 的1.248 倍(95%CI 1.072～1.453)，1.471 倍 (95%CI 1.260～1.717) 和1.731 倍(95%CI 1.468～2.041)，更重要的是，RDW＞14.0 % 出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)隨著HbA1c 四分位數(shù)具有升高的線性趨勢(shì)（趨勢(shì)性P =0.000）。另外，調(diào)整混雜因素后，HbA1c＞6.3% 個(gè)體中RDW＞14.0 % 出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn) 是HbA1c ≤6.3 % 個(gè)體的1.569 倍（95%CI，1.395～1.765，P=0.000）。

3 討論

眾所周知，RDW 是一個(gè)傳統(tǒng)的血液學(xué)指標(biāo)，主要用于鑒別不同類型的貧血。最近，越來越多的證據(jù)表明，RDW 是許多疾病的一個(gè)有效的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物，如心腦血管疾病[10,15,23-24]，系統(tǒng)性紅斑狼瘡[25]，惡性腫瘤[5,26-28]和糖尿病腎病[8,29-30]等；而且RDW 與T2DM 的發(fā)生及其并發(fā)癥有關(guān)[19,31-32]。作為DM 診斷和治療標(biāo)準(zhǔn)的一部分，HbA1c不受日常血糖波動(dòng)、外部環(huán)境短期變化的影響，能有效地反映測(cè)定日前2 至3 個(gè)月的平均血糖水平[1,7,16,33]。HbA1c 水平也被證明與炎癥有關(guān)，可用于預(yù)測(cè)糖尿病發(fā)病率、并發(fā)癥以及死亡率[8]，即使在沒有糖尿病的人群中[20]，RDW 和HbA1c 都可用于糖尿病患者和非糖尿病患者的預(yù)后[8]。

目前，國(guó)外關(guān)于RDW 與HbA1c 的關(guān)系有一些不同的研究，但這些結(jié)果是相當(dāng)不一致的，造成這種差異可能與族裔和人口、研究設(shè)計(jì)、樣本量和數(shù)據(jù)來源有關(guān)[33-34]。

我們的研究將這些先前的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展到我國(guó)老年健康體檢人群。首先，這項(xiàng)大規(guī)模研究揭示了RDW 與HbA1c 之間的正相關(guān)關(guān)系，盡管相關(guān)系數(shù)相對(duì)較小，除貧血組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余亞組的相關(guān)性都是一致的，這可能是由于貧血的影響[33]。在最近一項(xiàng)由2 688 例健康中老年人（49～66 歲）組成的大型隊(duì)列研究中，LI 等[10]報(bào)道，RDW-CV與HbA1c 呈正相關(guān)關(guān)系（r=0.13，P＜0.001）。同樣，在另一項(xiàng)研究中，ENGSTROM 等[15]也揭示了類似的關(guān)系，他們發(fā)現(xiàn)RDW 每增加1s，HbA1c相應(yīng)地增加0.10 %。與先前的這些研究結(jié)果相似，我們的研究也證實(shí)了這種正相關(guān)關(guān)系。已知HbA1c主要由血糖水平和紅細(xì)胞暴露于血糖中的時(shí)間決定[8,15,23,34]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，紅細(xì)胞隨著壽命的延長(zhǎng)而變小，清除率的降低使得較小的細(xì)胞能夠繼續(xù)循環(huán)，擴(kuò)大了紅細(xì)胞體積較小的群體的尾部，從而使RDW 增加[15,30,35]。另一方面，紅細(xì)胞清除延遲也使之能夠在正常清除的時(shí)間之后繼續(xù)循環(huán)，從而增加紅細(xì)胞的平均壽命，導(dǎo)致Hb 被糖基化的時(shí)間更長(zhǎng)，反過來升高了HbA1c 水平。RDW 與HbA1c之間的正相關(guān)關(guān)系或許反映出紅細(xì)胞體積的高度變異性與長(zhǎng)時(shí)間暴露于血糖中衰老紅細(xì)胞的高比例之間的關(guān)系[15]。這或許可以解釋（至少部分）二者之間的相關(guān)性。有趣的是，我們的研究數(shù)據(jù)表明，MCV 與HbA1c 呈負(fù)相關(guān)關(guān)系（r = -0.222，95%CI-0.250～ -0.195，P=0.000），從而支持了上述假設(shè)。而且，已知高血糖也可以促進(jìn)HbA1c 形成、減少紅細(xì)胞變形性，使紅細(xì)胞更容易破壞[5,8,10,15,36]，從而導(dǎo)致紅細(xì)胞體積的高度變異性和RDW 值的增加[5,8,31,37]。值得注意的是，本研究結(jié)果顯示，無(wú)論在整個(gè)研究人群還是無(wú)貧血組人群，HbA1c＞6.3 %的個(gè)體其RDW 值均較高，這提示未受控制的高血糖個(gè)體其紅細(xì)胞體積具有更高的異質(zhì)性。NADA 等[5]的結(jié)果也表明，血糖控制不佳（HbA1c＞7 %）患者的RDW 高于血糖控制良好的對(duì)照組（HbA1c ≤7 %，P=0.035），與本研究結(jié)果相符。

但相比之下，DEMIR 等[26]在32 例非糖尿病患者、82 例糖尿病患者或全部研究對(duì)象中，均沒有觀察到RDW 與HbA1c 之間存在關(guān)聯(lián)（P＞0.05），筆者推測(cè)這可能是由于樣本量太小，統(tǒng)計(jì)能力弱的緣故。同樣，YIN 等[31]和NADA 等[5]的研究也沒有發(fā)現(xiàn)RDW 和HbA1c 之間存在相關(guān)性（P=0.087和0.78）。

其次，如前所述，與HbA1c ≤6.3 %的個(gè)體相比，HbA1c＞6.3 %的個(gè)體具有更高RDW 水平和更高的RDW＞14.0 %的比例。相應(yīng)地，HbA1c＞6.3 %的個(gè)體RDW＞14.0 %出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)是HbA1c ≤6.3 %個(gè)體的1.569 倍，這與VEERANNA 等[20]人的結(jié)果相似。接下來，我們證實(shí) RDW與HbA1c之間的相關(guān)性與年齡、性別和Hb 等變量無(wú)關(guān)。更重要的是，與HbA1c 較低四分位數(shù)的個(gè)體相比，HbA1c 較高四分位數(shù)的個(gè)體傾向于具有更高的RDW 水平和更高的RDW＞14.0 %的比例，并且出現(xiàn)RDW＞14.0 %的風(fēng)險(xiǎn)更高。因此，RDW 或許可以代替HbA1c 用于T2DM 個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

有研究證實(shí)，RDW 值依賴于年齡和性別[15,23,26,38-39]。VAJRAVELU 等[34]報(bào) 道，HbA1c 存 在年齡差異；LI 及BAE 等[10,33]亦發(fā)現(xiàn)HbA1c 值受Hb 水平和性別的影響。因此，數(shù)據(jù)分析過程中我們對(duì)這些因素進(jìn)行了調(diào)整，并且RDW 和HbA1c 之間的關(guān)系在調(diào)整后仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另外，盡管沒有觀察到HbA1c 與Hb 之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性（P=0.440，數(shù)據(jù)未顯示），但考慮到RDW 和HbA1c 之間的關(guān)系可能受貧血影響，因此在統(tǒng)計(jì)過程中我們也對(duì)Hb 進(jìn)行了調(diào)整。

總之，我們的研究對(duì)象是60 歲以上的老年健康體檢人群，這擴(kuò)展了其他研究人員以前的工作；大的樣本量，與一些研究結(jié)果的一致性及研究過程中已知混雜因素的調(diào)整，這是本實(shí)驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)，但也存在一定的局限性。首先，我們的研究是基于一個(gè)表觀健康的人群，盡管有一定的納入標(biāo)準(zhǔn)，調(diào)整了一些混雜因素，但我們不能排除結(jié)果可能受到其它與RDW 或HbA1c 密切相關(guān)的變量的影響，如鐵、葉酸、維生素B12、脾功能亢進(jìn)、某些血紅蛋白藥物和藥物[23,34]，這些因條件所限無(wú)法得到，有待進(jìn)一步研究探討；第二，近年來我國(guó)的HbA1c 檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化程度逐步提高，但由于各地區(qū)檢測(cè)能力和條件的不平衡仍存在較大差異，本文以文獻(xiàn)中提到的診斷切點(diǎn)6.3 %作為臨界值，可能存在一定的偏差。

綜上所述，老年健康體檢人群中，RDW 值與HbA1c 水平呈正相關(guān)關(guān)系；RDW 是HbA1c 的一個(gè)獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素，HbA1c 升高的個(gè)體其RDW 水平升高的的風(fēng)險(xiǎn)增加。作為一個(gè)常規(guī)且廉價(jià)的血液學(xué)參數(shù)，RDW 或許可以作為一個(gè)有效的生物標(biāo)志物用于T2DM 個(gè)體的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。