張若梅，張曉慶

作者單位：1上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院藥劑科，上海200030；2上海市胚胎源性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海200030

控制性超排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）是體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射（IVF-ET/ICSI）技術(shù)的關(guān)鍵組成部分，其通過(guò)給予外源性促性腺激素（gonadotropin，Gn）來(lái)誘導(dǎo)多個(gè)卵泡的同步發(fā)育。COH 最常用的Gn 藥物有兩種，一種是從絕經(jīng)期婦女尿中提取的尿促卵泡素（u-FSH），一種是重組人促卵泡激素（r-FSH），r-FSH根據(jù)組成亞單位的不同，分為重組人促卵泡激素α（r-FSHα）與重組人促卵泡激素β（r-FSHβ）。目前國(guó)內(nèi)外有很多臨床研究對(duì)這幾種藥物作用進(jìn)行兩兩比較［1-2］，結(jié)果仍存在爭(zhēng)議，但三種藥物一起行拮抗劑方案比較的資料研究尚少，有待進(jìn)一步探索。本研究將比較三組不同促卵泡激素（FSH）聯(lián)用拮抗劑方案治療效果，旨在為臨床制定個(gè)體化COH方案提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016 年6 月至2018 年4月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院輔助生殖中心采用拮抗劑方案促排卵進(jìn)行IVFET/ICSI的病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≤35歲；基礎(chǔ)FSH＜20 U/L；竇卵泡數(shù)≥7個(gè)；行拮抗劑方案促排卵。排除標(biāo)準(zhǔn)：女方合并畸形子宮、子宮內(nèi)膜異位癥、甲狀腺功能減退癥、高泌乳素血癥、染色體異常、卵巢手術(shù)史等其他影響生育力疾病者。

通過(guò)計(jì)算機(jī)列表隨機(jī)抽取符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的病人153例，共153個(gè)周期。其中112個(gè)周期為初始周期，其余均為第2 次及以上周期。原發(fā)不孕癥102個(gè)周期，繼發(fā)不孕51個(gè)周期。病人年齡范圍為22～35歲，不孕年限范圍為1～11年。按照病人使用Gn 藥物的不同分為r-FSHα 組：重組人促卵泡激素α注射液（果納芬，450 IU和75 IU，雪蘭諾默克，瑞士，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)S20060008，450 IU 批號(hào) BA032445，BA041269，BA043476；75 IU 批 號(hào)AU015967，AU018796，AU019606）53個(gè)周期；u-FSH組：注射用尿促卵泡素（麗申寶，75 IU，上海麗珠制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44020668，批號(hào) 160804，170804，171101）50個(gè)周期；r-FSHβ組：重組人促卵泡激素β注射液（普麗康，600 IU，默沙東，美國(guó)，進(jìn)口藥品注冊(cè)證S20110002，批號(hào)1146385，N012075，N018466）50 個(gè)周期。經(jīng)病人知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 COH方案納入本研究的所有病人均使用拮抗劑方案進(jìn)行促排卵治療。從月經(jīng)周期第2～4天起分別啟用不同的Gn 藥物進(jìn)行促排卵，根據(jù)病人年齡、體質(zhì)量、既往卵巢反應(yīng)等情況，起始劑量一般為112.5～300.0 IU/d。一般注射的第3天開(kāi)始經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)卵泡生長(zhǎng)情況，當(dāng)有≥1 個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡直徑≥14 mm 時(shí)開(kāi)始添加促性腺激素釋放激素拮抗劑（GnRH-ant）（思則凱，默克雪蘭諾，德國(guó)，進(jìn)口注冊(cè)證號(hào)H20050128，批號(hào)P00252C，P00289，P00309D）0.25 mg/d，直至人絨毛膜促性腺激素（HCG）注射日。根據(jù)B超監(jiān)測(cè)卵泡情況及血清雌二醇水平調(diào)整FSH劑量，當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡中至少有3個(gè)直徑≥18 mm時(shí)停用FSH，并于當(dāng)晚注射HCG（6 000 IU，上海麗珠，國(guó)藥準(zhǔn)字 H44020673，批號(hào) 160603，170704，171107）或重組HCG（艾澤，250 μg，默克雪蘭諾，瑞士，進(jìn)口藥品注冊(cè)證S20100016，批號(hào)BA035554，BA039972）或曲普瑞林（達(dá)菲林，0.2 mg，博福-益普生，進(jìn)口藥品注 冊(cè) 證 H20130797，批 號(hào) L03444，M07493，M10125）。36 h 后取卵，根據(jù)不孕情況行IVF-ET/ICSI。若無(wú)卵巢過(guò)度刺激綜合征（OHSS）傾向，于取卵后第3 天行鮮胚移植；若有OHSS 傾向，予全胚冷凍。移植后常規(guī)給予黃體酮支持。胚胎移植后14 d驗(yàn)血β-HCG，血β-HCG＞25 IU/L 確定為生化妊娠，于胚胎移植30 d 后行陰道B 超檢查，宮內(nèi)見(jiàn)孕囊并可見(jiàn)原始心管搏動(dòng)者即確定為臨床妊娠。

1.3檢測(cè)指標(biāo)三組病人的一般情況、Gn用量、總Gn天數(shù)、HCG日血清雌二醇、孕激素、促黃體生成素（LH）水平及子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、鮮胚移植率、生化妊娠率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、周期取消率及Gn費(fèi)用（僅計(jì)算進(jìn)入周期后COH所用Gn的藥物費(fèi)用）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以xˉ±s表示，符合或近似正態(tài)分布采用單因素方差分析+多重比較LSD法，部分偏態(tài)分布指標(biāo)均經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1三組病人一般情況比較三組病人的年齡、FSH/LH、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、不孕年限等一般情況比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2三組病人的HCG注射日激素水平及相關(guān)參數(shù)比較u-FSH 組病人從起始使用Gn 至HCG 注射日所需的用量均明顯高于r-FSHα組和r-FSHβ組，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。u-FSH 組HCG注射日血清雌二醇水平均明顯低于r-FSHα 組和r-FSHβ 組，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組的HCG注射日LH、孕激素水平、子宮內(nèi)膜厚度和Gn天數(shù)均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表1 三組采用拮抗劑方案促排卵進(jìn)行體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射病人的一般情況比較/xˉ±s

2.3三組藥物對(duì)IVF治療結(jié)局及妊娠結(jié)局的影響比較u-FSH 組可移植胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和所花費(fèi)的Gn藥物費(fèi)用最少，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。三組的獲卵數(shù)、鮮胚移植率、生化妊娠率、多胎妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率及周期取消率進(jìn)行比較，均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中r-FSHα組取消周期2 例（一例未獲卵，一例未養(yǎng)成囊胚），OHSS 中度1 例；r-FSHβ 組取消周期5 例（均未獲可用胚胎）；u-FSH組取消周期4例（均未獲可用胚胎）。三組病人均無(wú)術(shù)后感染、重度OHSS發(fā)生。見(jiàn)表3。

3 討論

在卵泡發(fā)育過(guò)程中，F(xiàn)SH和LH被認(rèn)為是最主要的促進(jìn)卵泡發(fā)育的激素。r-FSHα、r-FSHβ和u-FSH是IVF治療中最常用的三種促排卵藥物。u-FSH是從絕經(jīng)后婦女的尿液中取得，殘留的尿液中具有微弱的LH活性（0.1/1 000 IU FSH）［3］。r-FSH是應(yīng)用基因工程技術(shù)合成，純度達(dá)100%，根據(jù)亞型單位不同，分為 r-FSHα 和 r-FSHβ［4］。從三種促排卵藥物面世以來(lái)，大量研究比較了r-FSHα、r-FSHβ 和u-FSH在臨床療效和效率方面的作用，但這仍是一個(gè)存在爭(zhēng)議的領(lǐng)域［5］。Matorras 等［6］的一項(xiàng)Meta 分析顯示r-FSHα 和r-FSHβ 在臨床療效方面優(yōu)于u-FSH，但Weiss等［1］認(rèn)為三者促排卵同樣安全有效，差異很小。

表2 三組采用拮抗劑方案促排卵進(jìn)行體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射病人HCG注射日激素水平及相關(guān)參數(shù)比較/xˉ±s

表3 三組促排卵藥物對(duì)體外受精-胚胎移植/卵胞質(zhì)內(nèi)單精子注射治療結(jié)局及妊娠結(jié)局的影響比較

本研究顯示u-FSH 組用藥量最大；HCG 注射日的血清雌二醇水平最低；優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)和可移植胚胎數(shù)相較r-FSHα組和r-FSHβ組最少。其原因可能與u-FSH中含有的微量LH有關(guān)，當(dāng)卵泡發(fā)育至一定程度時(shí)，顆粒細(xì)胞開(kāi)始有 LH 受體表達(dá)，LH 與 FSH 產(chǎn)生協(xié)同作用，抑制中小卵泡的生長(zhǎng)，但大卵泡卻生長(zhǎng)快速，從而使HCG 注射日的血清雌二醇水平較低，可移植胚胎數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)相對(duì)較少［7］。而兩個(gè)r-FSH組HCG注射日子宮內(nèi)膜厚度較u-FSH組略低的原因，可能是r-FSHβ 導(dǎo)致雌激素水平相對(duì)較高，使子宮內(nèi)膜腺體及基質(zhì)發(fā)育不同步，同時(shí)過(guò)多的顆粒細(xì)胞增殖引起孕激素水平升高，使子宮內(nèi)膜分泌期改變提前，影響子宮內(nèi)膜的容受性［8-9］。

三組病人從妊娠結(jié)局來(lái)看，生化妊娠率、活產(chǎn)率、流產(chǎn)率、多胎妊娠率方面均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。另外，在r-FSHα組有一例中度OHSS發(fā)生，這也可能與過(guò)高的雌激素水平有關(guān)。

因此，與r-FSHα 和r-FSHβ 比較，u-FSH 促排卵作用相對(duì)較溫和，對(duì)卵巢高反應(yīng)及年輕病人采用u-FSH 促排卵可能更有利于改善子宮內(nèi)膜容受性，提高妊娠率。而且u-FSH 比r-FSHα和r-FSHβ價(jià)格便宜，經(jīng)濟(jì)性更高［10］。綜上所述，雖然u-FSH用藥劑量多于r-FSHα 和r-FSHβ，但總的Gn 藥物費(fèi)用仍明顯少于其他兩組，存在明顯的價(jià)格優(yōu)勢(shì)。在妊娠率無(wú)明顯差異的前提下，仍是促排卵治療中較為理想的超促排卵藥物，能減輕病人經(jīng)濟(jì)壓力，繼而相對(duì)減輕病人精神負(fù)擔(dān)，有助于提高助孕成功率。由于周期數(shù)有限，本研究還需擴(kuò)大樣本量，設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，進(jìn)一步深入探討、證實(shí)。