劉應(yīng)彬 朱熙君

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一組起源于造血干/祖細(xì)胞的克隆性血液系統(tǒng)腫瘤，具有高度異質(zhì)性、復(fù)雜性，臨床表現(xiàn)為外周血造血功能低下、骨髓病態(tài)造血，同時(shí)存在向急性白血病轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)[1]。MDS多發(fā)于60歲以上老年人，且隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，發(fā)病率逐年增加[2]。老年MDS患者體質(zhì)狀況差，合并癥多，不能承受高強(qiáng)度化療及異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)，總體治療效果不佳。雖然近年來國內(nèi)外臨床研究發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA-methyltransferase, DNMT)抑制劑地西他濱在老年MDS治療中有效，但單藥治療完全緩解率低，緩解時(shí)間短，無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)和總生存時(shí)間(overall survival, OS)短，然而有關(guān)地西他濱聯(lián)合三氧化二砷方案治療老年中高危MDS患者的報(bào)道較少，為進(jìn)一步探索老年中高危MDS患者的臨床治療策略，本文回顧性分析我院血液科收治的老年中高危MDS患者的臨床療效及安全性，旨在為優(yōu)化臨床治療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月1日至2017年6月30日就診于宣城市人民醫(yī)院血液科的所有老年中高危MDS患者的臨床資料，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)共納入73例，其中男性42例，女性31例，平均年齡(67.04±5.83)歲。所有病例均依據(jù)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、流式細(xì)胞術(shù)、染色體核型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查進(jìn)行確診、診斷、分型、危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)。根據(jù)治療方法將采用地西他濱單藥化療的患者納入對(duì)照組(n=38)，采用地西他濱聯(lián)合三氧化二砷化療患者納入觀察組(n=35)。其中對(duì)照組男性24例，女性14例，平均年齡(66.98±6.42)歲；觀察組男性18 例，女性17例，平均年齡(67.24±5.19)歲，兩組患者性別、年齡、治療前血常規(guī)、骨髓原始細(xì)胞百分比，細(xì)胞遺傳學(xué)、WHO分型[3]、IPSS危險(xiǎn)度分層[4]的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡60～80歲；②體質(zhì)狀態(tài)評(píng)分[5](eastern cooperative oncology group, ECOG)在0～2分；③無嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎肺重要臟器功能不全；④無合并其他腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能配合治療、依從性差的患者；②預(yù)估生存期<4個(gè)月；③總療程不足4個(gè)周期；④地西他濱或三氧化二砷過敏者；⑤病例及檢查資料不完善者。

表1 兩組患者基本臨床特征比較

1.3 治療方法 對(duì)照組接受地西他濱單藥方案治療：地西他濱20 mg/m2，第1天至第5天，靜脈持續(xù)滴注1 h；觀察組治療方案在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用三氧化二砷10 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，第1天至第7天，靜脈持續(xù)滴注3 h，每28天為1周期。兩組患者均接受至少4個(gè)周期的化療，4個(gè)周期化療后僅接受輸血等對(duì)癥支持治療。兩組患者治療期間均給予定期監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、心電圖等檢查，常規(guī)給予復(fù)方氯己定含漱液漱口預(yù)防口腔感染，1/5 000高錳酸鉀稀釋液便后坐浴預(yù)防肛周感染，血小板計(jì)數(shù)<20×109/L時(shí)給予預(yù)防性血小板輸注，血紅蛋白<60 g/L時(shí)給予輸注紅細(xì)胞懸液，發(fā)生感染時(shí)給予抗生素抗感染治療。

1.4 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)[6]的療效標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩組患者治療2周期和4周期的近期療效[臨床總有效率(overall response rate，ORR)、臨床緩解率(remission rate，RR)]以及遠(yuǎn)期療效[無進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival, PFS)和總生存時(shí)間(overall survival, OS)]。根據(jù)骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)[6]療效標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(complete remission, CR)、骨髓完全緩解(marrow complete remission，mCR)、部分緩解(partial remission，PR)、血液學(xué)改善(hematology improved，HI)，其中將RR定義為(CR+mCR+PR)/總例數(shù)×100%， 將ORR定義為(CR+mCR+PR+HI)/總例數(shù)×100%?；颊逷FS定義為從進(jìn)入治療試驗(yàn)至患者死亡、疾病進(jìn)展或隨訪截止時(shí)間[7]?；颊逴S定義為從進(jìn)入治療試驗(yàn)至患者任何原因死亡或隨訪截止時(shí)間[7]。根據(jù)美國國立腫瘤研究所制定的不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)兩組患者治療期間的肺部感染、皮膚軟組織感染、感染部位不明的粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害及心律失常等不良反應(yīng)。

1.5 隨訪 隨訪截止時(shí)間2018年6月30日，通過門診病例或者住院病案首頁留存的聯(lián)系方式對(duì)所有患者進(jìn)行電話、信件等隨訪，隨訪過程中觀察組有3人失訪，對(duì)照組有2人失訪。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組治療2個(gè)周期后ORR為54.28%，RR 28.57%,其中CR 1例，mCR 4例，PR 5例，HI 9例，NR 16例，對(duì)照組治療2個(gè)周期后ORR為39.47%，RR 15.79%,其中CR 0例，mCR 2例，PR 4例，HI 9例，NR 23例，兩組患者ORR和RR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.606，P=0.205；χ2=1.739，P=0.187)。觀察組治療4個(gè)周期后ORR 65.71 %，RR 57.14%，其中CR 6例，mCR 9例，PR 5例，HI 3例，NR12例，對(duì)照組治療4個(gè)周期后ORR 52.63%，RR 26.31%，其中CR 1例，mCR 5例，PR 4例，HI 10例，NR18例，兩組患者ORR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.288，P= 0.256)，觀察組患者RR高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.152，P=0.007)。

2.2 兩組患者生存狀況比較 至隨訪結(jié)束觀察組有3人失訪，3人存活，其余均死亡。對(duì)照組有2人失訪，1人存活，其余均死亡。觀察組35例患者中位生存時(shí)間OS 13(95%CI：10.682～15.318)個(gè)月，對(duì)照組38例中位生存期OS 9(95%CI：8.006～9.994)個(gè)月，觀察組中位生存時(shí)間OS高于對(duì)照組，經(jīng)Log-Rank比較兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.179，P=0.001)。此外，觀察組35例患者中位無進(jìn)展生存時(shí)間PFS 9(95%CI：7.217～10.783)月，對(duì)照組無進(jìn)展生存時(shí)間PFS 7(95%CI：5.999～8.001)月，觀察組無進(jìn)展生存時(shí)間PFS高于對(duì)照組，經(jīng)Log-Rank比較兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.866，P=0.005)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS和OS比較

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 治療期間兩組患者均出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)毒性反應(yīng)和非血液學(xué)毒性反應(yīng)。兩組患者均出現(xiàn)了不同程度的骨髓抑制，以Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制為主。同時(shí)兩組患者均出現(xiàn)肺部感染、皮膚軟組織感染、感染部位不明的粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱，胃腸道反應(yīng)，肝功能損害以及心律失常等毒副反應(yīng)。兩組之間的毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者毒副作用結(jié)果比較(例)

3 討論

MDS是一種高風(fēng)險(xiǎn)向急性白血病轉(zhuǎn)化的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于60歲以上老年人。中高危MDS的骨髓原始細(xì)胞明顯增多，臨床表現(xiàn)、治療方法、疾病預(yù)后類似于急性髓系白血病，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一治愈的希望[9]。年輕患者的治療目標(biāo)是通過化療使疾病盡快達(dá)到完全緩解，并進(jìn)行造血干細(xì)胞移植。但老年患者往往機(jī)體功能下降、合并癥較多，不易耐受更強(qiáng)烈的含蒽環(huán)類藥物化療或異基因造血干細(xì)胞移植，治療相關(guān)的并發(fā)癥多、死亡率高，預(yù)后不佳。

去甲基化藥物(hypomethylating agents,HMAs)地西他濱是一種DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可以在體內(nèi)激活沉默的抑癌基因，促使腫瘤細(xì)胞凋亡[10-12]。但研究[13-14]表明，單藥去甲基化藥物治療MDS的臨床有效率約50%，治療反應(yīng)通常是暫時(shí)的。三氧化二砷低濃度誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化，高濃度誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡[15]。張勇等[16]總結(jié)分析了242例三氧化二砷治療的急性早幼粒細(xì)胞白血病臨床病例，初治組完全緩解率87.9%，有效率94.4%，提示三氧化二砷治療在誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞方面具有積極的臨床作用?；A(chǔ)研究表明三氧化二砷可以對(duì)包含骨髓增生異常綜合征在內(nèi)的多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡[17-19], 而Vey等[20]研究發(fā)現(xiàn),三氧化二砷單藥治療MDS的有效率19%～26%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。提示三氧化二砷在治療MDS中具有潛在的價(jià)值，但仍需要制定合理的藥伍方案。本次研究結(jié)果提示，2個(gè)化療周期后，兩組患者治療ORR和RR統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無意義。4個(gè)化療周期后，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷組ORR高于地西他濱單藥組，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但地西他濱聯(lián)合三氧化二砷組的治療RR顯著高于地西他濱單藥組(P<0.05)。初步研究結(jié)果顯示，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷組近期治療效果好于地西他濱單藥組，同時(shí)由于治療兩個(gè)周期時(shí)間過短，藥物尚未能顯示出最佳療效，所以導(dǎo)致兩組之間療效無顯著差別，而隨著治療周期延長到四個(gè)周期，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷組較地西他濱單藥組顯示出了療效差異。此外，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷組在老年中高危MDS中PFS和OS與地西他濱單藥組相比均顯著延長。最近國內(nèi)基礎(chǔ)試驗(yàn)研究[21-22]亦證實(shí)，地西他濱與三氧化二砷聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用，抑制MDS腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，與本研究結(jié)果較為一致，這進(jìn)一步佐證地西他濱聯(lián)合三氧化二砷的臨床療效。

本研究中兩組患者均出現(xiàn)了不同程度毒性反應(yīng)，觀察組血液學(xué)毒性反應(yīng)主要為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、感染、皮膚出血，發(fā)生率與地西他濱單藥組相仿，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。非血液學(xué)毒性反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、心臟毒性、皮疹等兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組患者均未發(fā)生治療期間死亡，提示兩種治療方法在老年中高危MDS患者中均具有較高的安全性。

綜上，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療老年中高危MDS的臨床效果較地西他濱單藥組治療效果更優(yōu)，副作用相當(dāng)。因?yàn)樵撗芯繛閱沃行幕仡櫺匝芯?，且觀察例數(shù)少，所以研究結(jié)果在統(tǒng)計(jì)學(xué)上可能存在偏倚，地西他濱聯(lián)合三氧化二砷治療老年中高危MDS是否具有更好的臨床療效和安全性，仍然需要更進(jìn)一步臨床研究驗(yàn)證。