陳詩(shī)園，董明國(guó)，吳意紅

廣東省東莞市中醫(yī)院(東莞 523005)

消化道惡性腫瘤占新發(fā)惡性腫瘤的60%～70%，其中胃癌為全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1-2]。隨著生物社會(huì)心理醫(yī)學(xué)模式的發(fā)展，惡性腫瘤患者生活質(zhì)量日益受到重視[3]。癌因性疲乏(Cancer related fatigue，CRF)為消化道腫瘤常見(jiàn)并發(fā)癥，長(zhǎng)期嚴(yán)重的疲乏可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[4]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取運(yùn)動(dòng)、改善營(yíng)養(yǎng)、免疫調(diào)節(jié)、心理干預(yù)、藥物干預(yù)等方法進(jìn)行干預(yù)，但效果有限[5]。中醫(yī)學(xué)并無(wú)CRF，根據(jù)該病臨床表現(xiàn)可將其歸為中醫(yī)虛勞的范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為元?dú)庠谏顒?dòng)中起關(guān)鍵作用，人之初元來(lái)自于父母之精，而出生以后的元?dú)庵饕獊?lái)源于水谷精微，水谷精微的化生與脾胃功能密切相關(guān)，因而古人將脾胃稱(chēng)為后天之本，消化道腫瘤的患者因脾胃運(yùn)化功能失司而致氣血不足，出現(xiàn)虛勞的表現(xiàn)。補(bǔ)中益氣湯由元代醫(yī)家李東垣提出，為中醫(yī)補(bǔ)氣類(lèi)方劑中最常用的名方之一，現(xiàn)代醫(yī)家研究證實(shí)該方可有效改善癌因性疲乏[6]。耳穴貼壓為中醫(yī)特色外治療法的一種，臨床實(shí)踐中采用該療法治療癌因性疲乏取得滿(mǎn)意的療效[7]。但對(duì)于上述兩種方法聯(lián)合使用能否達(dá)到協(xié)同效應(yīng)而增強(qiáng)療效，目前尚無(wú)定論，因此本研究旨在通過(guò)探討補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合耳穴貼壓對(duì)消化道腫瘤癌因性疲乏患者免疫功能及血清皮質(zhì)醇(Cortisol,Cor)的影響，以期為此類(lèi)患者的治療提供新思路。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年2月至2018年3月在我院接受治療的消化道腫瘤癌因性疲乏患者92例進(jìn)行研究。以隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組各46例。對(duì)照組:男29例，女17例；年齡32～71歲，平均(49.83±13.02)歲；疾病分期中Ⅱ期22例，Ⅲ期14例，Ⅳ期10例；腫瘤類(lèi)型中胃癌28例，食道癌11例，結(jié)直腸癌7例；疲乏程度中輕度13例，中度21例，重度12例。觀察組：男31例，女15例；年齡30～73歲，平均(48.20±12.44)歲；疾病分期中Ⅱ期19例，Ⅲ期16例，Ⅳ期11例；腫瘤類(lèi)型中胃癌25例，食道癌13例，結(jié)直腸癌8例；疲乏程度中輕度16例，中度19例，重度11例。兩組患者性別、年齡、疾病分期等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)確診為食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌等消化道腫瘤；符合2017年版NCCN癌因性疲乏臨床實(shí)踐指南[8]的相關(guān)診斷；中醫(yī)辨證符合虛勞證的相關(guān)診斷；Karnofsky體能狀態(tài)評(píng)分[9]在60分以上；預(yù)計(jì)生存期在6個(gè)月以上；患者已知情同意并積極配合進(jìn)行相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者；心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；對(duì)治療藥物過(guò)敏者；妊娠期及哺乳期婦女。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組：參照NCCN臨床實(shí)踐指南進(jìn)行常規(guī)治療，同時(shí)邀請(qǐng)內(nèi)科、骨科等專(zhuān)家對(duì)患者病情進(jìn)行評(píng)估，為患者制訂個(gè)性化的飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)方案。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上本組加以耳穴貼壓治療，選取肝、脾、胃、神門(mén)及交感穴作為治療穴位，以探棒進(jìn)行探穴后在以75%乙醇對(duì)治療部位周?chē)つw消毒，將王不留行籽耳貼置于穴位處，用指腹揉按至患者有酸、麻、脹、熱感覺(jué)。指導(dǎo)患者每日按壓4～6次，5 min/d，每次對(duì)單側(cè)耳穴進(jìn)行刺激，3 d后換對(duì)側(cè)耳穴治療，交替10次為1個(gè)療程。治療30 d。

2.2觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以補(bǔ)中益氣湯治療。藥物組成：黃芪、人參、炙甘草各15 g，白術(shù)、當(dāng)歸各10 g，陳皮、升麻各6 g，柴胡12 g，生姜9片、大棗6枚，加水500 ml，武火煮沸后文火煎至150 ml，加水500 ml同法復(fù)煎1次，合并2次濾液分2次服用，1劑/d，連續(xù)治療30 d。

3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療前后抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，采用流式細(xì)胞儀對(duì)患者免疫功能指標(biāo)(CD3+、CD4+及CD8+)進(jìn)行檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清Cor水平進(jìn)行檢測(cè)。在治療前后采用疲乏量表(Piper Fatigue Scale，PFS)評(píng)估，該表包括行為、情感、軀體及感知4個(gè)維度共22個(gè)條目，每個(gè)條目0～10分，得分越高疲乏越嚴(yán)重[10]。生活質(zhì)量：在治療前后采用歐洲研究與治療組織第3版生命質(zhì)量問(wèn)卷(Quality of life questionnaire-core 30,QLQ-C30)簡(jiǎn)體中文版，進(jìn)行生命質(zhì)量測(cè)評(píng)，該表包括5個(gè)功能量表(軀體、角色、認(rèn)知、情緒和社交)、3個(gè)癥狀量表(疲勞、疼痛、惡心和嘔吐)、總體健康量表、及多項(xiàng)評(píng)估癌癥患者通常報(bào)告的附加癥狀(呼吸困難、食欲不振、失眠、便秘和腹瀉)以及疾病影響的單一項(xiàng)目。根據(jù)該量表配套評(píng)分手冊(cè)將功能量表及總體健康狀況每個(gè)維度得分轉(zhuǎn)化為0～100的標(biāo)準(zhǔn)分，得分越高表示生命質(zhì)量越好[11]。療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，即顯效：臨床癥狀基本消失，PFS評(píng)分下降70%及以上；有效：臨床癥狀自覺(jué)好轉(zhuǎn)，PFS減少35%及以上；無(wú)效：癥狀未見(jiàn)改善甚至加重，PFS下降不足40%。不良反應(yīng)：記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。對(duì)比兩組患者臨床療效、疲勞癥狀、生活質(zhì)量、免疫功能指標(biāo)、血清皮質(zhì)醇及不良反應(yīng)。

結(jié) 果

1 兩組患者免疫功能指標(biāo)及血清皮質(zhì)醇比較 治療后兩組患者CD3+、CD4+及Cor水平均明顯升高，且觀察組升高幅度大于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組患者CD8+水平均明顯下降，且觀察組下降更顯著，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者免疫功能指標(biāo)及血清皮質(zhì)醇比較

2 兩組患者疲勞癥狀及生活質(zhì)量比較 治療后兩組患者PFS均顯著降低,且觀察組降低水平更大，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者治療后QLQ-C30均明顯升高，且觀察組升高幅度更大，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者疲勞癥狀及生活質(zhì)量比較(分)

3 兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為80.43%，高于對(duì)照組的60.87%，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間對(duì)照組未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；觀察組出現(xiàn)2例,占4.35%，其中腹瀉1例，皮膚過(guò)敏1例，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

5 兩組患者生存分析 對(duì)照組平均生存時(shí)間為(11.80±0.62)個(gè)月，95%CI(10.59，13.00)；觀察組平均生存時(shí)間為(14.47±0.67)個(gè)月，95%CI(13.17，15.78)；兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.365、P=0.002，圖1)。

圖1 兩組患者生存分析圖

討 論

目前對(duì)于CRF的發(fā)生機(jī)制尚未完全被闡釋?zhuān)蟛糠謱W(xué)者認(rèn)為其發(fā)生與惡性腫瘤本身及治療有關(guān)[12]。根據(jù)CRF的癥狀可將其歸為中醫(yī)虛勞的范疇，元代著名醫(yī)家李東垣在其所著的《脾胃論》中寫(xiě)道“然而與外風(fēng)寒所得之證頗同而實(shí)異……必困乏無(wú)力”，認(rèn)為虛勞主要是因氣血陰陽(yáng)不足，五臟特別是脾胃虧虛，脾虛則氣血生化不足，加重氣血虧虛，加上惡性腫瘤患者在放化療過(guò)程中可對(duì)脾腎進(jìn)一步損傷而致氣血生化乏源，因此對(duì)于CRF患者的治療應(yīng)以補(bǔ)益氣血，扶正固表補(bǔ)虛為主[13]。

耳穴貼壓是以中醫(yī)學(xué)經(jīng)絡(luò)理論為指導(dǎo)，通過(guò)刺激耳廓穴位以調(diào)節(jié)患者陰陽(yáng)平衡，調(diào)理臟腑、疏通經(jīng)絡(luò)、緩解疲勞。本研究在穴位選擇上以肝、脾、胃為主穴，肝穴具有疏肝解郁、調(diào)暢氣機(jī)的作用，可有效緩解患者焦慮、抑郁等不良情緒，脾、胃穴則可調(diào)和脾胃、理氣健脾、降逆順氣，刺激上述穴位可調(diào)節(jié)脾胃臟腑功能而改善水谷精微輸布[14]。加以交感穴可有效調(diào)節(jié)交感與副交感神經(jīng)系統(tǒng)，神門(mén)具有鎮(zhèn)靜安神、解除疲乏的作用，上述穴位配合使用可達(dá)到調(diào)和氣血、體征、臟腑功能而達(dá)到平衡氣血、通暢經(jīng)氣、扶正祛邪的作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，可能與觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加以補(bǔ)中益氣湯有關(guān)。該方為李東垣根據(jù)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“損者益之”的治療大法提出，為臨床上最常用的補(bǔ)氣升陽(yáng)代表方。方中以黃芪為君藥，可補(bǔ)諸虛不足，益元?dú)?、壯脾胃，在方中起補(bǔ)氣升陽(yáng)、益氣健脾的作用，加以人參可大補(bǔ)脾肺之氣，健脾益氣，同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)黨參還可助精養(yǎng)神，緩解疲勞，白術(shù)可健脾化濕，甘草可和中健脾，與黨參、白術(shù)聯(lián)用可增強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣作用。升麻、柴胡與黃芪聯(lián)用可助黃芪升舉陽(yáng)氣[15]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為血為氣之母，在補(bǔ)氣方中加以補(bǔ)血藥物可增強(qiáng)療效，方中當(dāng)歸可補(bǔ)血活血與黃芪聯(lián)用可加強(qiáng)補(bǔ)氣養(yǎng)血之功，加以健脾理氣的陳皮以達(dá)到補(bǔ)氣不留滯的作用，諸藥合用共奏補(bǔ)氣健脾、安神益智，調(diào)和氣血的作用，與耳穴貼壓聯(lián)合使用可達(dá)到協(xié)同作用而增強(qiáng)療效，改善患者臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者生存期[16]。

以往的中醫(yī)藥研究主要以臨床觀察為主，在作用機(jī)制探討方面的研究不多，一定程度上阻礙了中醫(yī)藥全球化的進(jìn)程，本研究選取免疫功能指標(biāo)及血清皮質(zhì)醇作為觀察指標(biāo)以闡釋補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合耳穴貼壓對(duì)消化道腫瘤癌因性疲乏的作用機(jī)制[16]。皮質(zhì)醇為糖皮質(zhì)激素的一種，主要由腎上腺皮質(zhì)合成及分泌，其分泌受下丘腦-垂體-腎上腺軸所調(diào)節(jié)，為臨床上常用的應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)。過(guò)去的研究發(fā)現(xiàn)在CRF患者中因丘腦-垂體-腎上腺軸敏感性下降而致血清皮質(zhì)醇水平顯著下降，因此提高血清皮質(zhì)醇水平可有效緩解CRF患者疲勞狀態(tài)[17]。CRF的發(fā)生受免疫功能低下、貧血等多方面因素的影響，消化道惡性腫瘤患者CD3+、CD4+均顯著低于健康人群，而CD8+則明顯上升，患者免疫功能?chē)?yán)重受損[18]。本研究結(jié)果顯示：治療后兩組患者CD3+、CD4+及Cor水平均明顯升高，但觀察組升高幅度更大，治療后兩組患者CD8+水平均明顯下降，但觀察組下降更明顯，提示補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合耳穴貼壓治療效果更佳，其作用機(jī)制可能與改善免疫功能，提高血清皮質(zhì)醇水平有關(guān)。耳穴貼壓可產(chǎn)生良性刺激，而產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)傳輸至交感神經(jīng)，產(chǎn)生強(qiáng)烈的興奮性，通過(guò)丘腦系統(tǒng)調(diào)節(jié)交感、副交感神經(jīng)而使Cor水平明顯上升，另外耳穴貼壓還可影響體液中激素的動(dòng)態(tài)平衡而激發(fā)非特異性防御反應(yīng)，動(dòng)員體內(nèi)各免疫因素而使CD3+、CD4+水平上升，CD8+下降。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示：補(bǔ)中益氣湯中含大量人參皂苷，具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)痛、肌松作用，同時(shí)人參還可保護(hù)骨髓造血功能，促進(jìn)紅細(xì)胞、血小板產(chǎn)生，增強(qiáng)免疫作用，黃芪可抗腫瘤、抗氧化、增強(qiáng)免疫，當(dāng)歸中的阿魏酸、柴胡中的柴胡皂苷、甘草中的甘草酸銨等活性成分均可增強(qiáng)患者免疫，同時(shí)還有一定刺激丘腦系統(tǒng)作用而刺激Cor的分泌，補(bǔ)中益氣湯與耳穴貼壓聯(lián)合可增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)及促進(jìn)Cor的分泌[19]。不良反應(yīng)方面：兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)2例不良反應(yīng)病例，在停藥或針對(duì)性治療后均得到控制。

綜上所述，補(bǔ)中益氣湯聯(lián)合耳穴貼壓較單獨(dú)使用耳穴貼壓可明顯提高消化道腫瘤癌因性疲乏患者臨床療效，延長(zhǎng)患者生存期，改善疲勞癥狀、免疫功能指標(biāo)，提高生活質(zhì)量及皮質(zhì)醇水平。