曾圣威 江金娥 林雯毓

摘 ? ? ?要： 蒽醌及其衍生物具有較高的消炎、抗菌、抗腫瘤等生物活性，在醫(yī)藥領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用。以鄰苯二甲酸酐和苯的衍生物為原料，在明礬、氧化鋁、氯化鈉的熔融體系中，通過Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)和脫水反應(yīng)，“一鍋法”合成了16種蒽醌衍生物，產(chǎn)率為31%～86%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR、13C NMR和HPLC/MS/MS （ESI）表征，并提出了可能的反應(yīng)機理。

關(guān) ?鍵 ?詞：蒽醌; ?綠色合成; ?Friedel-Crafts反應(yīng); ?明礬

中圖分類號：O621.3 ? ? ?文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）08-1592-04

Abstract： Anthraquinone and its derivatives have high anti-inflammatory， antibacterial， antitumor and other biological activities， which have been widely applied in medicine and drugs. In this paper， 16 kinds of anthraquinones were synthesized via Friedel-Crafts acylation reaction with phthalic anhydride and benzene derivatives as raw materials and dehydration reaction in the melting system of alum， alumina and sodium chloride. The yield was 31%～86%， and the structures were characterized by 1H NMR， 13C NMR and HPLC/MS/MS （ESI）， and the possible mechanism was proposed.

Key words： Anthraquinone; Green chemistry; Friedel-Crafts reaction; Alum

蒽醌（anthraquinones），是一種常見的天然醌類化合物，是許多中藥如何首烏、大黃、虎杖等的主要活性成分[1]。蒽醌及其衍生物因具有消炎、抗腫瘤等活性，在藥學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注[2]。例如，大黃酸（Rhein）是從蓼科植物虎杖的根莖中提取的天然蒽醌，可用于治療退行性骨關(guān)節(jié)炎[3];米托蒽醌（mitoxantrone），能抑制細胞中DNA和RNA的合成，對白血病、乳腺癌以及惡性淋巴瘤有很高的療效，且毒性低[4];烷基蒽醌，是生產(chǎn)雙氧水的重要催化劑，在化工領(lǐng)域已經(jīng)取得了非常廣泛的商業(yè)應(yīng)用[5-7]。此外，蒽醌還可以作為化學(xué)傳感器[8]，用于合成有機凝膠[9]、液晶[10]、有機半導(dǎo)體[11]等功能器件。

鑒于蒽醌在醫(yī)藥、化工、材料等領(lǐng)域的重要用途，研究者們開發(fā)出了多種該類化合物的合成方法[12]，如苯酐的Friedel-Crafts反應(yīng)[13]、Diels-Alder反應(yīng)[14]、過渡金屬介導(dǎo)的[2+2+2]環(huán)化反應(yīng)[15]、苯酞的陰離子環(huán)化反應(yīng)[16]、羰-烯反應(yīng)[17]等。2015年，Lee等[18]提出了一種基于苯醌與α，β-不飽和醛在高溫下通過苯并環(huán)化合成蒽醌的策略。2017年，Hong等[19]通過有氧光催化的Heck反應(yīng)，以二苯基乙酸與烯烴為底物制備得到了一系列蒽醌衍生物。

本文在苯酐的Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)基礎(chǔ)上，以明礬、氧化鋁、氯化鈉的共熔體為反應(yīng)媒介，實現(xiàn)了蒽醌的一鍋法合成。與傳統(tǒng)方法相比，本反應(yīng)工藝簡單、成本低廉，無須使用大量的硫酸和有機溶劑，既節(jié)約了成本，又減少了對環(huán)境的污染，符合綠色化學(xué)的理念。

1 ?實驗部分

1.1 ?儀器與試劑

WRS-1B數(shù)字熔點儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司），Bruker Avance III 500 MHz核磁共振儀（德國Bruker公司，DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標），TSQ Quantum HPLC/MS/MS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀（ESI電離源，美國Finnigan公司）。鄰苯二甲酸酐、對苯二酚等化學(xué)試劑均為分析純，購自上海麥克林生化科技有限公司。

1.2 ?蒽醌衍生物的合成

在150 mL單口燒瓶中加入明礬（KAl（SO4）2·12H2O） 4.74 g（10 mmol），Al2O3（0.5 g 5 mmol），NaCl （1.24 g 20 mmol），機械攪拌下，逐漸升溫至95 ℃，至固體完全熔化后升溫至100 ℃，繼續(xù)加熱攪拌0.5 h，分別加入鄰苯二甲酸酐1.48 g（10 mmol），苯衍生物 10 mmol，攪拌均勻后，升溫至120 ℃，繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測。反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃?。? × 50 mL ），合并有機相，無水MgSO4干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，得粗品，用石油醚與乙酸乙酯（體積比為3∶1）為展開劑，經(jīng)硅膠柱層析純化，得目標產(chǎn)物3a ～ 3p（圖 1）。

1，4-二羥基蒽醌（3a）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率86%， m.p. 193～196 ℃; 1H NMR δ： 12.47（s，1H），8.19～8.29（m，1H），7.85（d，J=4.5 Hz，1H），7.37（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.3，154.6，132.9，132.1，127.6，125.1，113.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.02。

1，3-二羥基蒽醌（3b）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率84%， m.p. 265～268 ℃; 1H NMR δ： 12.05（s，1H），11.86（s，1H），8.18～8.30（m，2H），7.84（d，J=4.6 Hz，2H）;6.75 （s，1H）， 6.48（s，1H）; 13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6，133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.02。

1，2-二羥基蒽醌（3c）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p. 263～266 ℃; 1H NMR δ： 12.68（s，1H），11.78（s，1H），8.17～26（m，2H），7.85（d，J=4.4 Hz，2H），7.25（s，1H），7.18（s，1H）;13C NMR δ： 184.8，181.5，152.4，149.6，133.8，132.7，131.8，126.8，124.8，122.7，120.3，118.8;MS（ESI）m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-} 239.03，found 239.04。

2，3-二羥基蒽醌（3d）： 橘黃色晶體，產(chǎn)率31%， m.p. 260～263 ℃; 1H NMR δ： 10.02（s，1H），8.18～8.27（m，1H），7.85（d，J=4.6 Hz，1H），7.04（s，1H）;13C NMR δ： 184.5，181.1，167.4，165.2，135.3，134.6， 133.7，132.5，125.9，108.7，107.8，106.5;MS（ESI） m/z：Calcd for C14H7O2 {[M-H]-}239.03，found 239.03。

1，4-二甲基蒽醌（3e）： 亮黃色晶體，產(chǎn)率85%， m.p. 138～140 ℃;1H NMR δ： 8.18～8.28（m，1H），7.85（d，J=4.8 Hz，1H），7.42（d，J=4.8 Hz，1H）， 2.79（s，3H）;13C NMR δ： 182.6，138.2，135.8，134.2，133.3，132.6，127.5，22.9;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.07。

1，3-二甲基蒽醌（3f）： 黃色固體，產(chǎn)率87%， m.p. 181～183 ℃;1H NMR δ： 8.19～8.29（m，2H），7.84（d，J=5.0 Hz，2H），7.52（s，1H），7.43（s，1H），2.64（s，3H），2.37（s，3H）; 13C NMR δ： 184.2，182.6，141.7，139.6，134.3，133.7，133.5，132.5，126.7，122.8，26.8，22.5;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.06。

2，3-二甲基蒽醌（3g）： 黃色晶體，產(chǎn)率48%， m.p. 208～210 ℃; 1H NMR δ： 8.38（d，J=4.5 Hz，1H），8.20～8.29（m，1H），7.59（s，1H），2.56（s，3H）;13C NMR δ： 181.5，142.3，134.7，133.5，131.2，130.1，126.7，22.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C16H13O2 {[M+H]+} 237.08，found 237.08。

2-甲基蒽醌（3 h）： 淡黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p. 170～173 ℃;1H NMR δ： 8.36（d，J=4.6 Hz，2H），8.18～8.27（m，2H），7.75（d，J=4.2 Hz，1H），7.68（s，1H），7.47（d，J=4.2 Hz，1H），2.68（s，3H）;13C NMR δ： 182.1，181.8，133.5，130.6，133.6，145.1，127.6，129.9，126.9，126.5，135.4，132.1，131.8，22.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C15H11O2 {[M+H]+} 223.07，found 223.08。

2-溴蒽醌（3i）： 淡黃色晶體，產(chǎn)率54%，m.p. 207～208 ℃;1H NMR δ： 8.38（d，J=4.8 Hz，2H）， 8.17～6.26（m，2H），8.02（s，1H），7.88（d，J=4.2 Hz，1H），7.76（d，J=4.2 Hz，1H）; 13C NMR δ： 186.3， 182.3，141.9，137.2，135.3，134.2，133.8，133.1， 132.8，129.6，129.1，127.2，122.8，121.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8BrO2 {[M+H]+} 286.96，found 286.94（100），288.96（98）。

2-氯蒽醌（3j）： 淡黃色針狀晶體，產(chǎn)率55%， m.p. 209～211 ℃;1H NMR δ： 8.37（d，J=4.8 Hz，2H），8.17～8.27（m，2H），8.08（s，1H），7.91（d，J=4.2 Hz，1H），7.81（d，J=4.2 Hz，1H）;13C NMR δ： 186.6，182.4，142.1，137.5，135.6，134.4，133.8，133.2，132.6，129.1，128.2，127.3，121.9，121.1;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H8ClO2 {[M+H]+} 242.01，found 241.99（100），244.00 （32）。

1-羥基-4-氟蒽醌（3k）： 淺黃色晶體，產(chǎn)率52%， m.p.182～185 ℃;1H NMR δ： 8.10～8.29（m，2H）， 7.88（d，J=4.6 Hz，2H），7.32 （d，J=4.5 Hz，1H），7.11（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.5，180.6， 157.6，153.4，133.8，131.1，126.6，125.4，123.3， 122.5，121.1，120.3;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6FO3 {[M-H]-} 241.03，found 241.05。

1-羥基-4-氯蒽醌（3l）： 黃色晶體，產(chǎn)率56%， m.p.201～204 ℃;1H NMR δ： 12.62（s，1H），8.20～8.28（m，2H），7.86（d，J=4.2 Hz，2H），7.54（d，J=4.2 Hz，1H），7.04（d，J=4.3 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.4，160.1，133.5，132.6，131.4，127.8，126.2，125.6，124.1，123.2，122.3，121.2，120.5;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6ClO3 {[M-H]-} 257.00，found 256.98（100），258.99（33）。

1-羥基-4-溴蒽醌（3m）： 橘黃色固體，產(chǎn)率64%，m.p. 212～214 ℃;1H NMR δ： 2.47（s，1H，8.19～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.5 Hz，2H），7.66（d，J=4.4 Hz，1H），6.99（d，J=4.5 Hz，1H）; 13C NMR δ： 182.1，160.9，140.3，133.9，133.1，132.1，126.8，126.5，124.2，122.6，115.3;MS（ESI） m/z： Calcd for C14H6BrO3{[M-H]-} 300.95，found 300.96（100），302.96（98）。

1-羥基-4-碘蒽醌（3n）： 橘黃色固體，產(chǎn)率74%，m.p.220～223 ℃;1H NMR δ： 12.43（s，1H），8.18～8.27（m，2H），7.84（d，J=4.4 Hz，2H），7.59（d，J=4.5 Hz，1H），6.87（d，J=4.5 Hz，1H）;13C NMR δ： 182.1，180.8，160.3，142.4，133.8，132.7，126.3，125.6，123.9，122.1，86.7;MS（ESI）m/z： Calcd for C14H6IO3 {[M-H]-}348.94，found 348.93。

1-甲基-4-羥基蒽醌（3o）： 黃色晶體，產(chǎn)率82%，m.p. 173～176 ℃;1H NMR δ： 12.42（s，1H），8.17～8.26（m，2H），7.83（d，J=4.6 Hz，2H），7.28（d，J=4.5 Hz，1H），7.03（d，J=4.5 Hz，1H），2.66（s，3H）;13C NMR δ： 184.6，181.7，158.2，135.7，135.1，133.2，131.4，126.7，126.1，122.7，120.6，23.1;MS（ESI）m/z：Calcd for C15H9O3 {[M-H]-} 237.06，found 237.05。

1-羥基-4-甲氧基蒽醌（3p）： 黃色晶體，產(chǎn)率84%，m.p. 186～189 ℃;1H NMR δ： 12.41（s，1H），8.20～8.29（m，2H），7.85（d，J=4.8 Hz，2H），7.54（d，J=4.8 Hz，1H），7.06（d，J=4.8 Hz，1H），3.39（s，3H）;13C NMR δ： 186.2，182.1，157.0，152.2，133.7，133.2，132.1，127.0，126.5，123.5，118.3，114.8，55.9;MS （ESI） m/z：Calcd for C15H9O4 {[M-H]-} 253.05，found 253.02。

2 ?結(jié)果與討論

2.1 ?合成

本反應(yīng)以明礬、氧化鋁與氯化鈉的固熔體為反應(yīng)介質(zhì)，其中明礬與氧化鋁是該反應(yīng)的主要催化劑。為了使兩者易于融化為均勻的單一液相，本實驗加入了少量氯化鈉以降低體系的熔點，當溫度控制在95 ℃時，上述體系逐漸融化并形成了均一相。在此基礎(chǔ)上，對反應(yīng)體系預(yù)處理0.5 h，以除去體系中大部分的結(jié)晶水。實驗表明，這種預(yù)處理是十分必要的，其原因可能是：反應(yīng)第二步是氧化鋁在高溫下使中間體苯甲酰苯甲酸脫水成環(huán)生成目標產(chǎn)物蒽醌，同時生成副產(chǎn)物水，因此提前將明礬中的結(jié)晶水脫去有利于促進第二步反應(yīng)的發(fā)生。

以化合物3a的合成為例，研究了反應(yīng)溫度、時間、金屬氧化物等對產(chǎn)物產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以氧化鎂或氧化鐵為脫水劑，未能檢測到目標產(chǎn)物，其原因可能是：一方面，氧化鋁在本反應(yīng)中既用作路易斯酸參與第一步的?；磻?yīng)，又作為脫水劑參與第二步反應(yīng)，而氧化鎂和氧化鐵的路易斯酸性較弱，難以促進上述兩步反應(yīng)發(fā)生;另一方面，氧化鎂或氧化鐵不能與明礬和氯化鈉形成固熔體。隨著反應(yīng)溫度升高，產(chǎn)物收率逐漸上升，當溫度高于120 ℃時，提升不明顯。相應(yīng)地，隨著反應(yīng)時間延長，產(chǎn)物收率也有明顯提升。在反應(yīng)開始的前30 min，主要發(fā)生?；磻?yīng)，即生成中間體苯甲酰基苯甲酸，因此產(chǎn)率明顯偏低，隨著反應(yīng)時間延長，中間體開始發(fā)生脫水生成最終的目標產(chǎn)物，產(chǎn)率顯著提升，當反應(yīng)時間超過2 h后，產(chǎn)率無明顯提升。因此，該反應(yīng)的最佳溫度為120 ℃，反應(yīng)時間為2 h時，產(chǎn)率為86%。

2.2 ?機理

該反應(yīng)分為兩步進行，第一步由AlIII催化苯酐與苯發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)。AlIII由于具有缺電子結(jié)構(gòu)，可以奪取苯酐中C（sp2）-O鍵中的成鍵電子，使其斷裂并生成碳正離子中間體，其作為親電試劑再與苯環(huán)發(fā)生親電取代反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物苯甲?；郊姿?。最后，該中間體在氧化鋁的作用下高溫脫水環(huán)化，生成蒽醌化合物，如圖 2所示。

3 ?結(jié) 論

在明礬、氧化鋁、氯化鈉的熔融體系中，以苯酐及苯的衍生物為底物，通過Friedel-Crafts?；磻?yīng)和脫水反應(yīng)，“一鍋法”合成了16種蒽醌衍生物，最佳反應(yīng)溫度為120 ℃，反應(yīng)時間為2 h，產(chǎn)率為31%～86%。不同于傳統(tǒng)的苯酐法，本方法簡單易操作，無須使用大量的硫酸、三氯化鋁等危化試劑，成本低廉，是一種綠色合成方法。本文合成的蒽醌多數(shù)含有羥基和鹵素等活性基團，可通過簡單的偶聯(lián)反應(yīng)進行官能化改性，為高生物活性分子的篩選奠定有利的基礎(chǔ)。

參考文獻：

[1] WU Y C，WU P， Li Y B， et al. Natural deep eutectic solvents as new green solvents to extract anthraquinones from Rheum palmatum L[J]. RSC Advances， 2018， 8（27）：15069-15077.

[2] KEBEISH R，ASHRAF E，HANAA F，et al. Molecular cloning， biochemical characterization， and antitumor properties of a novel L-asparaginase II from Synechococcus elongatus PCC6803[J]. Biochemistry， 2016， 81（10）： 1173-1181.

[3] ZHANG S， ZHONG J， ZHOU Q L， et al. Rhein protects against barrier disruption and inhibits inflammation in intestinal epithelial cells[J]. International Immunopharmacology， 2019， 71： 321-327.

[4] AGARWAL S， JANGIR D K， MEHROTRA R， et al. Spectroscopic studies of the effects of anticancer drug mitoxantrone interaction with calf-thymus DNA[J]. Journal of Photochemistry and Photobio- logy B： Biology， 2013， 120： 177-182.

[5] KIM H， CHOI Y， HU S， et al. Photocatalytic hydrogen peroxide production by anthraquinone-augmented polymeric carbon nitride[J]. Applied Catalysis B： Environmental， 2018， 229： 121-129.

[6] 喬迎超，萬雙華.蒽醌法生產(chǎn)雙氧水的傳統(tǒng)工藝和全酸性工藝對比[J].當代化工，2016，45（1）：185-188.

[7] 李旻.雙氧水綠色合成工藝的進展研究[J].當代化工，2013，42（6）： 830-831.

[8] KAMPMANN B， LIAN Y， KLINKEL K L， et al. Luminescence and structural comparisons of strong-acid sensor molecules[J].The Journal of organic chemistry， 2002， 67（11）： 3878-3883.

[9] TERECH P， WEISS R G. Low molecular mass gelators of organic liquids and the properties of their gels[J].Chemical reviews， 1997， 97（8）： 3133-3160.

[10]NORVEZ S， TOURNILHAC F G， BASSOUL P， et al. Mesomorphism and polar distortion in 1，4，5，8-tetrasubstituted anthraquinones and anthracenes[J]. Chemistry of materials， 2001， 13（8）： 2552-2561.

[11]ANTHONY J E. The larger acenes： versatile organic semicon- ductors[J]. Angewandte Chemie International Edition， 2008， 47（3）： 452-483.

[12] 卜卓琳， 余傳明， 林雯毓， 等. 蒽醌類化合物的合成研究進展[J]. 合成化學(xué)， 2019， 27（9）： 747-762.

[13]CHUDASAMA U V， GHODKE S V， PARANGI T F. Green routes to synthesis of anthraquinone derivatives via Friedel-Crafts reaction under solvent free conditions using solid acid catalyst[J]. International Journal of Electrical Engineering & Technology， 2015， 4（1）： 97-115.

[14] MAGAR K B S， XIA L， LEE Y R. Organocatalyzed benzannulation for the construction of diverse anthraquinones and tetracenediones[J]. Chemical Communications，2015，51（41）：8592-8595.

[15] YAMAMOTO Y， HATA K， ARAKAWA T， et al. Ru（II）-catalyzed [2+2+2] cycloaddition of 1，2-bis （propiolyl） benzenes with monoalkynes leading to substituted anthraquinones[J].Chemical Communications， 2003，（11）： 1290-1291.

[16] RAJA S M， SOUMEN C， DIPAKRANJAN M. Studies directed toward total synthesis of rhodocomatulins： A regioselective synthesis of brominated hydroxyanthraquinones by anionic annulations[J]. Synthetic Communications， 2018， 48（3）： 309-317.

[17] BASAK S， MAL D. Applications of [4+2] anionic annulation and carbonyl-ene reaction in the synthesis of anthraquinones， tetrahydroanthraquinones，and pyranonaphthoquinones[J].The Jour- nal of Organic Chemistry， 2017， 82（20）： 11035-11051.

[18] MAGAR K B S， XIA L， LEE Y R， et al. Organocatalyzed benzannulation for the construction of diverse anthraquinones and tetracenediones[J]. Chemical Communications，2015，51（41）： 8592-8595.

[19] KIM K， MIN M， HONG S. Efficient synthesis of anthraquinones from diaryl carboxylic acids via palladium（II）-catalyzed and visible light-mediated transformations[J]. Advanced Synthesis & Catalysis， 2017， 359（5）： 848-852.