張曉妮 任秀東 戴玲玲 司文濤 孟 鵬 侯愛畫

（煙臺市中醫(yī)醫(yī)院，山東煙臺264000）

結(jié)直腸癌為我國常見的惡性腫瘤之一，近30年其發(fā)病率和死亡率在我國明顯升高，其中Ⅲ期結(jié)直腸癌占30%～40%。XELOX方案為Ⅲ期結(jié)直腸癌主要的化療方案[1]403，如出現(xiàn)骨髓抑制時需要在化療前24 h及化療完全結(jié)束48 h后才可使用粒細(xì)胞集落刺激因子等藥物，若與化療藥物合用可影響粒細(xì)胞集落刺激因子的療效。同時，迅速分化的造血細(xì)胞對放化療敏感，影響造血功能，同時產(chǎn)生發(fā)熱、骨痛等毒副作用[2]。近年來中醫(yī)藥在治療骨髓抑制方面療效明顯，扶正護(hù)膜湯為我院腫瘤科學(xué)術(shù)帶頭人侯愛畫教授的經(jīng)驗方，由四君子湯化裁而來，臨床中對骨髓抑制及減輕消化道反應(yīng)有很好的療效。四君子湯出自《太平惠民和劑局方》，現(xiàn)代研究表明其可改善乳腺癌化療所致白細(xì)胞下降及惡心嘔吐等毒性反應(yīng)[3]，還可改善肺癌化療骨髓抑制[4]。本研究我們觀察了在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用扶正護(hù)膜湯對Ⅲ期結(jié)直腸癌XELOX化療所致骨髓抑制的干預(yù)作用，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年6月至2019年6月我院確診為Ⅲ期結(jié)直腸癌行奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案（XELOX）化療1周期結(jié)束后出現(xiàn)骨髓抑制且符合“氣血雙虧型”證候的患者70例，按患者就診順序編號采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組與治療組，每組35例。對照組脫落2例（1例病情進(jìn)展，1例嚴(yán)重肝功能異常），治療組脫落2例（1例嚴(yán)重消化道反應(yīng)，1例中途自行停用中藥退出研究），最終每組完成33例。治療組男18例，女15例；平均年齡（55.34±10.75）歲；平均病程（143.14±8.72）d；其中低分化腺癌10例，中分化腺癌18例，高分化腺癌5例。對照組男20例，女13例；平均年齡（52.06±10.03）歲；平均病程（144.09±9.49）d；其中低分化腺癌12例，中分化腺癌17例，高分化腺癌4例。2組患者性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P>0.05）。本研究經(jīng)煙臺市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）》[5]中結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具有明確的惡性腫瘤病灶，并行病理學(xué)檢驗明確腫瘤部位和組織學(xué)類型。病理分期參照美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）/國際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版結(jié)直腸癌TNM分期系統(tǒng)[6]。骨髓抑制判定標(biāo)準(zhǔn)參考《急性和亞急性毒副反應(yīng)的表現(xiàn)和分度標(biāo)準(zhǔn)（WHO 1997）》[7]，見表1。

表1 骨髓抑制判定標(biāo)準(zhǔn)

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn) 參考《實用中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科學(xué)》[8]中“大腸癌氣血雙虧型”診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：面色蒼白，氣短乏力。次癥：納差食少，形體瘦削，四肢浮腫，腹部脹滿，便溏，脫肛下墜。舌脈：舌質(zhì)淡白或淡紅，苔薄白，或少苔，脈細(xì)或細(xì)弱無力。具備全部主癥，次癥2項，參考舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)病理診斷為結(jié)直腸惡性腫瘤Ⅲ期，行XELOX方案化療1周期后出現(xiàn)骨髓抑制；年齡18～70歲；卡氏評分（KPS）在60分以上；無嚴(yán)重的心、肝、腎、腦和其他器質(zhì)性或功能性疾病及精神?。换颊咦栽竻⒓颖狙芯坎⒑炇鹬橥鈺?。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 有自身免疫系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病、造血功能障礙者；因身體其他原因無法耐受本化療方案的患者；治療過程中病情進(jìn)展，更換化療方案者；不能遵守規(guī)定完成本次治療者；對本研究處方中任一中藥成分過敏患者；要求退出本研究者。

2 治療方法

2組均采用XELOX方案進(jìn)行化療?；煹?天，奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥集團(tuán)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/瓶，批號：200119 AM），每次130 mg/m2，靜脈滴注2 h；化療第1到14天，卡培他濱（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)，批準(zhǔn)文號：國藥 準(zhǔn) 字H20143044，規(guī) 格500 mg×12片，批 號：190218183），每日1000 mg/m2，分早晚2次口服；化療第15天至21天，停用化療藥物。以21 d為1個周期，連續(xù)治療6個周期。

2.1 對照組 化療第1個周期后出現(xiàn)骨髓抑制情況時予常規(guī)西醫(yī)對癥治療?；颊吖撬枰种瞥掷m(xù)下降至Ⅲ度抑制以上，需聯(lián)合細(xì)胞集落刺激因子等治療（重組人粒細(xì)胞刺激因子，杭州九源基因工程有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S10980031，規(guī)格150 μg/支，批 號：20191004，每 次150 μg，1次/d，皮下注射，持續(xù)用藥，直至白細(xì)胞升至10×109/L以上即停藥；注射用重組人白介素-11，華潤昂德生物藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20080009，規(guī)格：1.5 mg/支，批號：201911014，每次1.5 mg，1次/d，皮下注射，至少連用7～10 d，直至血小板≥100×109/L或者血小板升高50×109/L）。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上加用扶正護(hù)膜湯中藥湯劑口服。藥物組成：黨參15 g，雞血藤30 g，玉竹12 g，大棗10 g，白花蛇舌草15 g，六神曲30 g，靈芝30 g，炒雞內(nèi)金30 g，姜半夏10 g，炙甘草6 g，麩炒白術(shù)15 g，薺苨30 g，白及30 g，黃芪30 g，酒女貞子30 g，酒黃精30 g，仙鶴草30 g，竹茹12 g，陳皮15 g。水煎，日1劑，取汁約400 mL，分早晚2次口服，自第1周期化療后開始服藥至6周期化療結(jié)束。中藥來源均取自煙臺市中醫(yī)醫(yī)院中藥房，經(jīng)相關(guān)鑒定機(jī)構(gòu)鑒定為真實藥材。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 骨髓抑制情況 比較2組患者化療第1、6周期結(jié)束后骨髓抑制情況。

3.1.2 血液學(xué)指標(biāo) 化療第1、6周期結(jié)束后檢測2組患者外周靜脈血中白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平。

3.1.3 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]選取神疲乏力、食少納呆、氣短、惡心等相關(guān)癥狀，按無、輕、中、重，分別賦予0、1、2、4分。比較2組患者化療第1、6周期結(jié)束后中醫(yī)證候總積分變化情況。

3.1.4 不良事件 參照《常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）》將不良事件等級分為5級[10]。1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，僅為臨床或診斷發(fā)現(xiàn)，無需治療。2級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相關(guān)的工具性日常生活活動受限。3級：嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會立即危及生命，導(dǎo)致住院或者延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限。4級：危及生命，需要緊急治療。5級：與AE（不良事件）相關(guān)的死亡。

3.2 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計分析。計量資料采用（）表示，滿足正態(tài)性、方差齊性計量資料，組內(nèi)比較采用配對 t 檢驗，組間比較采用成組t 檢驗；若不滿足正態(tài)性、方差齊性，組內(nèi)比較采用配對樣本秩和檢驗，組間比較采用兩獨立樣本秩和檢驗。等級計數(shù)資料比較采用秩和檢驗，計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者化療第1、6周期結(jié)束后骨髓抑制情況比較 見表2。

3.3.2 2組患者化療第1、6周期結(jié)束后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平比較 見表3。

3.3.3 2組患者化療第1、6周期結(jié)束后中醫(yī)證候積分比較 見表4。

表2 治療組與對照組化療第1、6周期結(jié)束后骨髓抑制情況比較 單位：例

表3 治療組與對照組化療第1、6周期結(jié)束后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平比較（）

表3 治療組與對照組化療第1、6周期結(jié)束后白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平比較（）

注： 與本組化療第1周期結(jié)束后比較，#P<0.05；與對照組化療第6周期結(jié)束后比較，*P<0.05。

組別 例數(shù) 時間 白細(xì)胞/（109/L） 血紅蛋白/（g/L） 血小板/（109/L）治療組 33 化療第1周期結(jié)束后 3.28±2.14 112.66±8.09 174.84±49.34化療第6周期結(jié)束后 3.94±2.26#* 109.30±7.52* 150.78±34.94*對照組 33 化療第1周期結(jié)束后 2.94±2.06 114.27±11.87 168.15±42.77化療第6周期結(jié)束后 2.48±1.53 104.81±11.64 133.21±36.65

表4 治療組與對照組化療第1、6周期結(jié)束后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

表4 治療組與對照組化療第1、6周期結(jié)束后中醫(yī)證候積分比較（） 單位：分

注： 與本組化療第1周期結(jié)束后比較，#P<0.05；與對照組化療第6周期結(jié)束后比較，*P<0.05。

組別 例數(shù) 時間 中醫(yī)證候積分治療組 33 化療第1周期結(jié)束后 10.78±4.70化療第6周期結(jié)束后 8.93±5.10#*對照組 33 化療第1周期結(jié)束后 11.39±5.06化療第6周期結(jié)束后 12.78±5.99#

3.4 不良事件 治療期間治療組出現(xiàn)2例1級輕度肝功能異常，1例1級輕度腎功能異常，2例1級消化道反應(yīng)；對照組出現(xiàn)3例1級輕度肝功能異常，1例1級輕度腎功能異常，3例1級消化道反應(yīng)。2組不良事件發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），予對癥治療后均改善。

4 討論

化療后骨髓抑制產(chǎn)生的機(jī)制為化療藥物作用于細(xì)胞的不同增殖周期，抑制腫瘤細(xì)胞分裂，針對的是生長活躍的細(xì)胞，除惡性腫瘤細(xì)胞外，骨髓造血干細(xì)胞、消化道黏膜、皮膚及附屬器、子宮內(nèi)膜和卵巢等器官或組織的細(xì)胞更新亦較快，這是化療藥物導(dǎo)致相應(yīng)不良反應(yīng)的組織學(xué)基礎(chǔ)[11]。研究表明，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-GSF）、白介素-11（IL-11）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、地塞米松、輸血等治療方法可以改善惡性腫瘤患者化療后骨髓抑制情況[1]96，但存在遠(yuǎn)期療效不穩(wěn)定、毒副反應(yīng)明顯、價格昂貴等缺點。

骨髓抑制可歸屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“內(nèi)傷發(fā)熱”等范疇。腎為先天之本，脾為后天之本，化療藥物損傷脾胃，氣血化生無源，而致氣血不足[12]。本病病機(jī)為氣血虧虛，腎精虧虛，脾胃虛弱。中醫(yī)藥治療化療后所致的骨髓抑制，旨在調(diào)節(jié)氣血、陰陽及臟腑功能平衡[13]，治療原則為顧護(hù)正氣、補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血。侯愛畫教授經(jīng)驗方扶正護(hù)膜湯，由四君子湯化裁而成，具有補(bǔ)氣養(yǎng)血、養(yǎng)陰生津，降逆和胃的功效。方中黨參補(bǔ)脾肺氣、補(bǔ)血生津，為君藥；白術(shù)既助黨參補(bǔ)益脾胃之氣，為脾臟補(bǔ)氣健脾第一要藥，更以其苦溫之性，健脾燥濕，助脾運(yùn)化，共奏補(bǔ)益脾胃之氣，并兼司運(yùn)化之職；黃芪補(bǔ)氣健脾，與白術(shù)共為臣藥；佐以靈芝補(bǔ)心血、益心氣、安心神；大棗補(bǔ)中益氣，養(yǎng)血安神；雞血藤行血補(bǔ)血；玉竹養(yǎng)陰潤燥、生津，酒黃精補(bǔ)氣養(yǎng)陰、健脾益腎，酒女貞子滋補(bǔ)肝腎，三藥合用共奏滋補(bǔ)肝腎之陰，益氣生津，具有氣陰同補(bǔ)，津血同源之意；雞內(nèi)金、六神曲消食和胃；陳皮理氣健脾，半夏降逆止嘔，竹茹除煩止嘔；薺苨味甘性寒，可潤燥化痰，清熱解毒，與陳皮、半夏共奏健脾和胃降逆止嘔之效；白及收斂止血，消腫生肌；白花蛇舌草、仙鶴草解毒消腫；炙甘草補(bǔ)脾肺氣，調(diào)和諸藥為使藥。扶正護(hù)膜湯選用多種健脾補(bǔ)腎，滋陰養(yǎng)血的藥物，氣血陰陽同補(bǔ)，補(bǔ)氣藥與補(bǔ)血藥相配，氣血雙補(bǔ)，補(bǔ)氣為重，氣為血之帥，氣能升血，氣旺則血生，補(bǔ)陽藥與補(bǔ)陰藥相配，則陽得陰助，生化無窮，起到陰中求陽之效。

血細(xì)胞計數(shù)為骨髓抑制的客觀依據(jù)，其數(shù)值可判斷骨髓抑制的程度[7]。骨髓抑制主要表現(xiàn)為血象中白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白減少，其中白細(xì)胞下降最為明顯，白細(xì)胞中又以中性粒細(xì)胞的下降為主，其次是血小板降低，紅細(xì)胞降低相對不明顯。白細(xì)胞為人體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，具有極其重要的免疫功能。血小板主要是在止血和凝血過程中起重要作用，還有保護(hù)血管內(nèi)皮、參與內(nèi)皮修復(fù)、防止動脈粥樣硬化的作用。血紅蛋白主要存在于紅細(xì)胞內(nèi)，除作為血液緩沖物質(zhì)而發(fā)揮作用外，其主要功能在于攜帶氧氣和二氧化碳，實現(xiàn)機(jī)體與外界的氣體交換[14]?；熎陂g檢測三系數(shù)值變化，是使用骨髓抑制的化療藥物的指征，也是使用粒細(xì)胞集落刺激因子、白介素-11、促紅細(xì)胞生成素等藥物的指征[1]96。

本研究結(jié)果顯示，化療第6周期結(jié)束后治療組Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率21.21%，明顯優(yōu)于對照組的45.45%（P<0.05），且白細(xì)胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)水平及中醫(yī)證候積分均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）；2組治療期間不良事件的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），予對癥治療后均改善。表明扶正護(hù)膜湯治療XELOX化療所致骨髓抑制可以改善患者臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量，對患者骨髓造血功能具有較好的保護(hù)作用。下一步擬進(jìn)行多樣本量研究，并對中藥的藥理進(jìn)行深入的探討，進(jìn)一步證實本治療方案的有效性。