陳月芳 尤共平 羅華瓊

海南省儋州市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，海南 儋州 571700

隨著人口老齡化程度的不斷加劇，骨質(zhì)疏松癥正在成為一個(gè)主要的健康問題，影響三分之一的50歲以上女性[1]。同時(shí)，骨質(zhì)疏松癥將導(dǎo)致醫(yī)療和社會(huì)成本增加、生活質(zhì)量下降及引發(fā)與骨折相關(guān)的高死亡率。絕經(jīng)后，雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失，并增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。激素療法(hormone therapy,HT)已經(jīng)確定了對(duì)骨質(zhì)流失的有益作用以及能夠緩解更年期癥狀[2-4]。雖然口服途徑最常見于HT的給藥，但是幾種副作用可能是治療的障礙，因?yàn)榭诜萍に貢?huì)影響肝功能，增加凝血因子或炎癥標(biāo)志物，并可能引起胃腸道問題[5-7]。但選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬能在避免雌激素不良反應(yīng)的同時(shí)顯著改善骨轉(zhuǎn)換率，對(duì)骨質(zhì)丟失有保護(hù)作用[8]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)的結(jié)晶，特別是在國內(nèi)擁有廣大的群眾基礎(chǔ)，因此在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有自身獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)。坤泰膠囊是治療絕經(jīng)前后諸證的中成藥制劑，可以有效的改善絕經(jīng)前后的各種臨床癥狀，提高絕經(jīng)婦女的生活質(zhì)量[9-10]。然而，關(guān)于坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療絕經(jīng)后婦女的報(bào)道很少。本研究將探討坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療對(duì)絕經(jīng)后女性骨密度、骨代謝和激素水平的影響。

1 材料與方法

1.1 材料

選取2016年3月至2018年2月海南省儋州市人民醫(yī)院收治的150例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女作為研究對(duì)象，其中100例在門診接受雷洛昔芬或者雷洛昔芬聯(lián)合坤泰膠囊治療，50例常規(guī)進(jìn)行體檢。末次月經(jīng)超過12個(gè)月或血清促卵泡激素水平超過40 mIU/mL者為絕經(jīng)后婦女。本研究納入治療前和隨訪1年后進(jìn)行骨密度(bone mineral density,BMD)檢測(cè)且有完整記錄結(jié)果的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn)是在基線后6個(gè)月內(nèi)接受過HT治療，以及患有可能影響B(tài)MD的疾病或服用過影響B(tài)MD的藥物。此外，在隨訪期間改變治療方案的婦女也被排除在外。

1.2 方法

將研究對(duì)象分為對(duì)照組、治療組及聯(lián)合治療組，每組50例。所有患者均給予維生素D和鈣劑作為基礎(chǔ)治療。治療組給予雷洛昔芬(法國禮來蘇州制藥有限公司分裝；國藥準(zhǔn)字：J20171080，編號(hào)：C14202047881，批號(hào)20160414)治療，每天60 mg，口服。聯(lián)合治療組在治療的基礎(chǔ)上添加坤泰膠囊(貴陽新天藥業(yè)股份有限公司；國藥準(zhǔn)字：Z20000083；規(guī)格：0.5 g×36粒)治療，2 g/次，3次/d。

采用雙能X線骨密度儀(DXA)測(cè)量受試者腰椎(L1～4)、股骨頸、Ward三角骨密度。所有受試者的BMD均使用Lunar DXA系統(tǒng)(GE Healthcare，Madison，WI，USA)檢測(cè)。

所有患者在治療前和治療后12個(gè)月后采集早晨空腹靜脈血10 mL，室溫下分離提取血清，采用采用全自動(dòng)生化分析儀和ELISA 試劑盒測(cè)定雌二醇(estradiol,E2)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)及促卵泡剌激素(follicle stimulating hormone,FSH)的含量；同時(shí)采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定骨代謝指標(biāo)，采用放射免疫分析法和酶標(biāo)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定骨鈣素(OC)和I型膠原交聯(lián) C-末端肽(CTX-1)的水平，試劑由天津協(xié)和醫(yī)學(xué)生物工程有限公司和德國羅氏診斷公司提供。記錄患者在治療過程中出現(xiàn)的惡心、嘔吐、心悸、皮疹、面色潮紅、食道潰瘍等藥物不良反應(yīng)情況，同時(shí)定期復(fù)查肝腎功能改變。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過對(duì)連續(xù)變量的單因素方差分析(ANOVA)和分類變量的Pearson卡方檢驗(yàn)，比較治療組、聯(lián)合治療組和對(duì)照組的基線特征。采用重復(fù)測(cè)量方差分析比較隨訪期間骨密度的變化。另外，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較各組在各時(shí)間點(diǎn)的差異。數(shù)據(jù)用標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)計(jì)軟件包(PASW18.0；SPSS，Inc.，Chicago，IL，USA)進(jìn)行分析，P值小于0.05認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

表1列出了基線的臨床特征。在治療組、聯(lián)合治療組和對(duì)照組中，年齡、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、胎次、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和絕經(jīng)類型沒有差異。治療組、聯(lián)合治療組患者的絕經(jīng)后癥狀明顯緩解。

隨訪期間對(duì)照組BMD下降，比較腰椎和髖部BMD均有顯著差異(P<0.05)。治療組和聯(lián)合治療組之間的BMD變化比較表明，兩組的BMD均增加，腰椎和髖部均有顯著差異，且聯(lián)合治療組更加顯著(P<0.05)，見表2。

對(duì)照組血清E2、LH及FSH水平和基線水平比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1年后，治療組和聯(lián)合治療組患者血清E2、LH及FSH水平均有顯著改變，和治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組之間的E2、LH及FSH比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合治療組更加顯著(P<0.05)，見表3。

對(duì)照組血清骨代謝和基線水平比較，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。1年后，治療組和聯(lián)合治療組患者血清OC和CTX-1水平均有顯著改變，與1年前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組之間的OC和CTX-1改變比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且聯(lián)合治療組更加顯著(P<0.05)，見表4。

治療期間未見明顯的不良反應(yīng)，研究期間未出現(xiàn)骨折。治療組和聯(lián)合治療組患者治療期間血、尿常規(guī)及肝、腎功能無異常變化。

表1 研究參與者的基線特征Table 1 Baseline characteristics of the study participants

表2 治療前及治療后12個(gè)月骨密度比較Table 2 Comparison of bone mineral density before and after 12 months treatment g/m2)

表3 治療前后血清E2、LH及FSH水平比較Table 3 Comparison of serum E2、LH and FSH levels before and after

表4 治療前后血清OC和CTX-1水平比較Table 4 Comparison of serum OC and CTX-1 levels before and after

3 討論

由于骨質(zhì)疏松癥及其帶來潛在的嚴(yán)重后果，世界衛(wèi)生組織(WHO)決定將這種疾病列入目前十種最嚴(yán)重的疾病之一[11]。伴隨著高發(fā)病率和死亡率，骨質(zhì)疏松性骨折已經(jīng)成為社會(huì)和醫(yī)療保健系統(tǒng)高度關(guān)注的臨床和經(jīng)濟(jì)問題。對(duì)于處于危險(xiǎn)中的人群，特別是絕經(jīng)后婦女，她們一生中患骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)性明顯高于男性。事實(shí)上，超過70%的骨折發(fā)生在65歲以上的女性。在絕經(jīng)后期，激素水平發(fā)生改變，骨轉(zhuǎn)換增加，導(dǎo)致骨吸收大于骨形成，從而引起骨質(zhì)疏松。雖然皮質(zhì)厚度也有一定程度的下降，但小梁微結(jié)構(gòu)的惡化主要位于干骺端，這使得該區(qū)域的骨骼最容易受到損傷。骨質(zhì)疏松性骨折愈合質(zhì)量較差，且明顯低于正常的非骨質(zhì)疏松性骨愈合。導(dǎo)致恢復(fù)期延長、骨形成不理想并且可能在同一部位引起進(jìn)一步的骨折[12]。因此，對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治顯得尤為重要。

由于雌激素水平降低是導(dǎo)致絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥最重要的原因，因此認(rèn)為補(bǔ)充雌激素會(huì)是一種有效的治療方案。大量的研究[13]證實(shí)雌激素替代療法治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥具有可行性，但是其帶來的副作用會(huì)嚴(yán)重影響患者的健康。近年開發(fā)出來的雷洛昔芬是一種在改善患者骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)上且不會(huì)增加嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物，還會(huì)進(jìn)一步降低婦科疾病的發(fā)生率[14]。雷洛昔芬由于可以選擇性結(jié)合雌激素受體，具有類雌激素的作用且不伴隨其它的不適之處，因此可以顯著降低其癥狀和改善骨代謝。本研究經(jīng)過一年的研究發(fā)現(xiàn)雷洛昔芬可以在一定程度上提高骨密度，并且在改善激素水平和骨代謝方面有較好的作用。

祖國的中醫(yī)理論認(rèn)為，骨質(zhì)疏松癥是由于患者腎精虧虛所導(dǎo)致的，腎臟與骨質(zhì)具有密切關(guān)系。坤泰膠囊為純中藥制劑，由熟地黃、黃連、茯苓、黃芩、阿膠和白芍等多味中藥組成，熟地黃具有補(bǔ)腎滋陰、生精益髓功效，對(duì)肝腎陰虛和血虛之癥具有良好的作用；黃連、阿膠、白芍、茯苓和黃芩五種中藥具有瀉火解毒、固攝元?dú)?、收斂精氣等效果，多種藥物聯(lián)合使用具有較好的滋補(bǔ)肝腎、調(diào)節(jié)陰陽、養(yǎng)心安神的效果[15]。進(jìn)一步研究[10]表明，一定劑量的坤泰膠囊可以有效增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的骨密度，減慢骨轉(zhuǎn)換速度，降低血清骨堿性磷酸酶、抗酒石酸酸性磷酸酶5b水平，是治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的可行方案。臨床研究[16]進(jìn)一步表明，坤泰膠囊可以有助于骨質(zhì)疏松性骨折的愈合。

本研究為了驗(yàn)證組合療法的可行性，選取150例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為治療組、對(duì)照組、聯(lián)合治療組，研究為期12個(gè)月。觀察三組女性患者髖部及腰椎骨密度、治療有效率、血清E2、LH及FSH、OC和CTX-1水平以及不良反應(yīng)的發(fā)生率。本研究發(fā)現(xiàn)，1年內(nèi)，對(duì)照組絕經(jīng)后婦女的骨密度逐漸降低；而藥物治療12個(gè)月后，與單獨(dú)使用雷洛昔芬相比，雷洛昔芬聯(lián)合坤泰膠囊治療的患者髖部及腰椎骨密度提高更為明顯，且明顯改善了血清E2、LH及FSH、OC和CTX-1水平。同時(shí)明顯提高了骨質(zhì)疏松癥治療療效，且不增加不良反應(yīng)發(fā)病率。

綜上，坤泰膠囊配合雷洛昔芬治療是一種適合絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的方案，但是后續(xù)還需對(duì)深入機(jī)制及與別的治療方案進(jìn)行對(duì)比等，展開進(jìn)一步的研究。