龔杰 羅君

1 湖北醫(yī)藥學院附屬隨州醫(yī)院檢驗科，湖北 隨州 441300

2湖北醫(yī)藥學院附屬隨州醫(yī)院醫(yī)學康復科，湖北 隨州 441300

隨著老齡化社會的到來，骨質(zhì)疏松已成為中老年常見疾病，其特征是骨強度降低、骨量減少、骨微結(jié)構損壞，容易自發(fā)骨質(zhì)疏松性骨折[1]。老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折就是一種由骨質(zhì)疏松引起的嚴重并發(fā)癥，傳統(tǒng)的手術治療只能短期解決骨折問題，但遠期問題如長期骨質(zhì)疏松、假體周圍骨組織穩(wěn)定性差等尚待解決。在長期的術后康復治療過程中患者服藥依從性差，治療效果欠佳，患者再發(fā)骨折的風險較高，嚴重影響生活質(zhì)量，增加社會經(jīng)濟負擔[2-3]。因此，如何增強患者術后骨質(zhì)量，降低骨折風險，提高治療依從性對老年患者骨折康復治療意義重大。

雙膦酸鹽類藥物是目前臨床應用最為廣泛骨吸收抑制劑，不同的雙膦酸鹽類藥物效力不同，在臨床上使用也有所差異[4]。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸在骨質(zhì)疏松治療的研究報道比較多見，但對于老年髖部骨折高代謝骨重建疾病報道較少。本研究的目的是探討唑來膦酸和阿侖膦酸鈉在治療老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折術后的臨床療效和安全性對比，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究為回顧性分析。通過查閱2016年1月至2017年10月在湖北醫(yī)藥學院附屬隨州醫(yī)院骨科接受診療的老年骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者資料，隨機篩選出接受阿侖膦酸鈉治療至少1年的30例患者作為對照組、接受唑來膦酸治療至少1年的的35例患者作為觀察組。

兩組患者在性別、年齡、髖部骨密度值、骨代謝指標等方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有患者均告知并簽署知情同意書。病例納入標準：(1)經(jīng)影像學檢查確診為股骨頸骨折，給予全髖關節(jié)置換術并植入假體，年齡≥65歲；(2)均為自發(fā)性跌倒等低能量的脆性骨折；(3)骨密度(bone mineral density,BMD)測量值≤峰值2.5個標準差。病例排除標準：(1)伴有外傷、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌和骨代謝性疾病者，如骨髓增生性疾病、糖尿病和惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者；(2)腎功能不全者；(3)治療期間未規(guī)律服藥及失訪者。

1.2 方法

兩組患者均給予骨折術后康復和長期口服鈣劑(鈣爾奇，惠氏制藥有限公司，600 mg/d)等基礎治療。對照組術后口服阿侖膦酸鈉(福善美，默沙東制藥有限公司，70 mg/周)。觀察組給予靜脈滴注唑來膦酸注射液(密固達，諾華制藥有限公司，5 mg/100 mL，1次/年)。對患者進行骨質(zhì)疏松健康教育，強調(diào)規(guī)律服藥的重要性。隨訪1年后，觀察兩組臨床療效及相關指標的變化。

1.2.1臨床療效評價：用雙能X線測定儀(美國HOLOGIC discovery A 型測定儀)檢測患者治療前和治療12個月后髖部 (股骨頸、大粗隆、股骨干) BMD；應用視覺模擬疼痛評分(VAS)評價患者腰背疼痛程度，分值為0～10分，分值越高代表疼痛越嚴重。

1.2.2骨代謝指標測定：采用化學發(fā)光免疫法(羅氏COBAS601)檢測患者治療前和治療12個月后血清I型前膠原氨基端前肽(PINP)和I型膠原羧基端肽(CTX)。

1.2.3不良反應監(jiān)測：觀察患者用藥后的不良反應，主要包括發(fā)熱、肌肉關節(jié)疼痛、胃腸道反應等。比較兩組患者再發(fā)骨折情況。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后VAS評分及股骨頸骨密度值比較

與治療前比較，對照組和觀察組的VAS評分明顯下降，股骨頸骨密度值明顯增加(P<0.05)。治療后觀察組的VAS評分明顯低于同期對照組(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學意義；治療后兩組骨密度值變化無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后VAS評分與骨密度變化Table 1 Comparison of the VAS and BMD between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標比較

與治療前比較，對照組和觀察組的血清PINP、CTX水平明顯下降(P<0.05)。治療后觀察組血清CTX較對照組下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，血清PINP水平無明顯差異(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝標志物變化Table 2 Bone metabolism indicators before and after treatment between the two groups

2.3 兩組患者不良反應及新發(fā)骨折比較

觀察組治療后出現(xiàn)發(fā)熱3例，肌肉疼痛3例，藥物不良反應發(fā)生率為17.14%；對照組發(fā)生胃腸道反應3例，發(fā)熱3例，關節(jié)痛2例，藥物不良反應發(fā)生率為26.67%，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.867，P>0.05)，以上不良反應均予以對癥處理后癥狀消失。截止治療后12個月，兩組均未見新發(fā)骨折。

3 討論

骨質(zhì)疏松性骨折的病理基礎是骨質(zhì)疏松，在術后應積極給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療，促進骨折愈合，預防再骨折。阿侖膦酸鈉和唑來膦酸是目前應用最為廣泛的可以提高骨密度、降低骨轉(zhuǎn)換的雙膦酸鹽藥物，但二者化學結(jié)構、藥動力學、不良反應及適應癥存在顯著差異。結(jié)構方面，阿侖膦酸鈉為含氮的雙膦酸鹽，而唑來膦酸在此基礎上側(cè)鏈有一個雙氮咪唑環(huán)，抑制破骨細胞作用更強；在藥動力學方面，阿侖膦酸鈉為口服用藥，口服生物利用度低。而唑來膦酸為靜脈用藥，生物利用度高，在靜脈滴注后，能迅速與骨表面的羥磷灰石結(jié)合，從而使抑骨作用更強、更持久[5]；不良反應方面，阿侖膦酸鈉主要是消化道反應，惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，需要平臥，有反流性食管炎或食管疾病者、口服耐受性差的患者禁用。唑來膦酸的不良反應主要為寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌肉酸痛等流感樣癥狀，一般可自行緩解或應用布洛芬可減輕癥狀，但快速滴注可引發(fā)腎毒性，腎功能衰竭者禁用。

骨折康復評定最直觀的判斷就是緩解疼痛，提升生活質(zhì)量[6]。本研究結(jié)果顯示治療一年后，兩組VAS評分有顯著差異(P<0.05)，BMD無差異(P>0.05)。說明唑來膦酸緩解疼痛優(yōu)于阿侖膦酸鈉，但二者在提高髖部骨密度方面無明顯差異。治療后觀察組較對照組CTX下降更為顯著(P<0.05)，兩組PINP下降無明顯差異(P>0.05)。提示唑來膦酸是通過抑制骨吸收從而促進骨形成來改善患者的骨代謝狀態(tài)。

關于雙膦酸鹽類藥物提高骨密度的治療效果以及用藥周期，一直以來存在爭議。趙蕾等[7]比較唑來膦酸與阿侖膦酸鈉治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效發(fā)現(xiàn)，在治療24個月后，唑來膦酸組的腰椎、髖部骨密度增加量均比阿侖膦酸鈉組顯著提高。Al-Bogami等[8]對骨質(zhì)疏松患者的三年隨訪發(fā)現(xiàn)，相對于接受阿侖膦酸鈉治療患者的腰椎骨密度增加3.6%，接受唑來膦酸治療的患者腰椎骨密度可增加5.7%；而阿侖膦酸鈉組患者髖部骨密度下降0.4%，唑來膦酸組總髖部骨密度上升0.8%。因此，雙膦酸鹽類藥物的治療初期(1～3年內(nèi))骨密度上升比較穩(wěn)定，之后在2～3年提升達平臺期，進入藥物假期，用藥3年以上治療效果會有明顯下降趨勢。對于骨質(zhì)疏松性骨折需長期服用雙膦酸藥物患者，應全面定期評估藥物的收益和風險方可繼續(xù)使用。

Lin等[9]對接受椎體成形術的骨質(zhì)疏松性腰椎骨折患者進行回顧性研究，唑來膦酸組僅有4%的患者需要再次手術，而非唑來膦酸治療組中13%的患者需要二次手術治療，表明唑來膦酸輸注后再次手術可能性低。Ding等[10]研究表明唑來膦酸能提高骨折手術愈合速度，降低相鄰椎體壓縮性骨折的再發(fā)率。另外，唑來膦酸對髖部骨折內(nèi)植物也有正面作用。林華[11]報道，應用唑來膦酸可減少內(nèi)固定周圍骨量丟失，穩(wěn)定內(nèi)固定植入物，降低內(nèi)固定松動概率，提高愈合速度。究其原因，一是唑來膦酸側(cè)鏈有一個雙氮咪唑環(huán)，抑制破骨細胞更強；二是靜脈注射給藥，生物利用度更高。

從藥物成本-效果收益分析來看，唑來膦酸優(yōu)于阿侖膦酸鈉。每年用藥成本方面，唑來膦酸注射劑比口服阿侖膦酸鈉片高出29.41%。在收益方面，主要從患者臨床療效和依從性比較[12]。王文婕等[13]報道，在預防及治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面，唑來膦酸和阿侖膦酸鈉無明顯區(qū)別。但在高骨轉(zhuǎn)換率低能量的髖部骨折治療中，術后康復是一個漫長的過程，而患者口服用藥的依從性隨著治療時間的延長而逐漸下降，不僅再發(fā)骨折風險增加，相應的額外醫(yī)療費用也增加[14]。唑來膦酸每年一次的靜脈輸注，避免了依從性差的影響。日本的Moriwaki等[15]應用骨折風險預測工具(fracture risk assessment tool,FRAX)評價唑來膦酸和阿侖膦酸鈉在日本女性骨質(zhì)疏松人群中的藥物效果和骨折發(fā)生概率，得出唑來膦酸更具成本效益優(yōu)勢的結(jié)論。

綜上所述，對于髖部骨折的高風險老年人群而言，唑來膦酸比阿侖膦酸鈉更具有治療優(yōu)勢，其獨特的一年一次靜脈注射給藥方式和穩(wěn)定的抑制骨吸收的特性，能夠提高患者服藥依從性，降低骨痛和骨折發(fā)生率，在藥物收益方面更佳，更容易被患者接受。