袁飛 彭雯 趙煥苓

1.東莞市人民醫(yī)院風(fēng)濕科，廣東 東莞 523000

2.東莞衛(wèi)生學(xué)校，廣東 東莞 523000

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，其特征在于微觀結(jié)構(gòu)異常和骨量降低，導(dǎo)致骨骼容易受到骨折的影響；嚴(yán)重影響50歲以上絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者和70歲以上老年人群的生活質(zhì)量[1]。目前有多種診斷骨質(zhì)疏松癥的方法，測(cè)量骨密度(bone mineral density，BMD)是目前最有效的評(píng)估手段，而且骨密度有助于確定適當(dāng)?shù)闹委煼桨福⒂糜谠u(píng)估治療反應(yīng)[1-2]。使用雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA)測(cè)量絕經(jīng)期后婦女腰椎和股骨的骨密度，如果最低T值>-1.0則判斷為正常，如果介于-1.0～-2.5則為骨質(zhì)減少，如果<-2.5則診斷為骨質(zhì)疏松癥[1]。在骨質(zhì)疏松癥的各種機(jī)制中，絕經(jīng)后婦女缺乏雌激素可能是加速骨質(zhì)流失的主要危險(xiǎn)因素之一[3]。此外，在1型糖尿病(diabetes mellitus，DM)患者中報(bào)告了BMD降低和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加；然而，已知患有2型糖尿病的患者骨密度卻增加，但是骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。根據(jù)調(diào)查報(bào)道，50歲以上女性骨質(zhì)疏松癥的患病率是同齡男性的4倍(34.9%對(duì)7.8%)[5]。由于絕經(jīng)后雌激素的產(chǎn)生減少，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率急劇增加。雖然2型糖尿病患者的腰椎骨折，股骨頭和髖骨的骨密度正?；蛟黾樱词乖隗w重指數(shù)校準(zhǔn)后，薈萃分析顯示2型糖尿病患者股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6]。此外，據(jù)報(bào)道，慢性腎病會(huì)影響骨代謝[7]。本研究探索了絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨密度和尿蛋白和肌酐比值之間的相關(guān)性。

1 材料和方法

1.1 研究方案

從2016年1月至2018年7月，該研究對(duì)120名絕經(jīng)后婦女[平均年齡(65.5±5.8)歲，范圍50～70歲]進(jìn)行了研究，其中2型糖尿病患者在內(nèi)科確診。絕經(jīng)后狀態(tài)定義為閉經(jīng)超過(guò)1年，或者接受子宮切除術(shù)的女性年齡超過(guò)50歲。根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)定義了2型糖尿病?；颊呷绻屑谞钕?、甲狀旁腺、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)史、高催乳素血癥、卵巢切除術(shù)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、吸收不良綜合征、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、既往病理性骨折和創(chuàng)傷性骨折，則被排除在本研究之外。那些血清肌酐(Cr)水平大于2.0 mg/dL的患者。本研究的方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，每位參與者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

91例參與的患者中的每一名都完成了詳細(xì)的調(diào)查問(wèn)卷。獲得的信息包括年齡、性別、身高、體重、吸煙史、飲酒史、DM持續(xù)時(shí)間以及高血壓或心血管疾病史。此外，分析了基線實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，包括空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清總膽紅素、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酐(Cr)和脂質(zhì)譜。對(duì)于所有參與者，腰椎和髖部區(qū)域的BMD由DXA測(cè)量，如果最低T分?jǐn)?shù)高于-1.0則被認(rèn)為正常BMD，如果在-1.0～-2.5則為骨量減少，如果低于-2.5則認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥。腎功能通過(guò)肌酐清除率(eGFR)、腎小球?yàn)V過(guò)率(CCr)和尿蛋白-肌酐比值(UACR)來(lái)評(píng)估。蛋白尿定義為UACR是30～300 mg/g為微量蛋白尿，UACR≥300 mg/g為大量白蛋白尿[8]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 21.0版進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，并將參與者的基線特征以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差和n(%)表示。進(jìn)行多元回歸分析以評(píng)估關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素與BMD之間的獨(dú)立關(guān)聯(lián)。通過(guò)卡方檢驗(yàn)分析微量蛋白尿和大量蛋白尿組中骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少的患病率。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

研究人群的基線臨床和實(shí)驗(yàn)室特征見(jiàn)表1。參與者中，年齡為(65.5±5.8)歲，BMI為(24.5±3.4) kg/m2。DM的持續(xù)時(shí)間平均為11.5年。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)顯示，平均HbA1c為9.7±2.4，骨質(zhì)疏松癥為34.2%(41例)。通過(guò)eGFR、CCr和UACR估計(jì)患者的腎功能，并且eGFR、CCr和UACR分別為(93.8±27.4) mL/(min·1.73 m2)、(74.7±24.9) mL/min和(47.7±9.0) mg/g Cr。白蛋白尿≥30 mg/g Cr的患病率為37.5%(45例)。

使用腰椎BMD與每個(gè)自變量之間的關(guān)聯(lián)的多元回歸分析進(jìn)行分析，結(jié)果顯示年齡、BMI、CCr和腰椎BMD之間顯著相關(guān)(P<0.05)。R2值的校準(zhǔn)系數(shù)是0.412，并且模型的解釋力也相對(duì)較高。在回歸系數(shù)中，年齡為-0.005，并且隨著受試者的年齡增加，腰椎BMD降低。BMI和CCr的每個(gè)回歸系數(shù)分別為0.008和0.002。表示腰椎BMD和受試者BMI和CCr密切相關(guān)(表2)。

使用股骨BMD與每個(gè)自變量之間的關(guān)聯(lián)的多元回歸分析進(jìn)行分析，結(jié)果顯示股骨BMD僅與年齡具有密切相關(guān)(P<0.05)。R2值的校準(zhǔn)系數(shù)是0.494，并且模型的解釋力也相對(duì)較高。在回歸系數(shù)中，年齡回歸表達(dá)為-0.006，并且隨著受試者的年齡增加，股骨的BMD降低。BMI和CCr的每個(gè)回歸系數(shù)分別為0.005和0.001。股骨的BMD增加取決于受試者中BMI和CCr的增加，見(jiàn)表3。

此外，根據(jù)BMD和每個(gè)獨(dú)立變量的結(jié)果，使用兩組之間的關(guān)聯(lián)的多重邏輯回歸分析進(jìn)行分析。根據(jù)BMD的結(jié)果，骨質(zhì)減少組、骨質(zhì)疏松癥患者組的年齡、吸煙史和CCr之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

根據(jù)蛋白尿的定量來(lái)確定骨質(zhì)疏松癥的患病率，見(jiàn)表5。與正常白蛋白尿患者(UACR<30 mg/g Cr，P<0.05)相比，高水平的蛋白尿(UACR≥30 mg/g Cr)患者的骨質(zhì)疏松癥患病率(48.9%)明顯更高。

表1 入院時(shí)患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data in patients at admission

表2 椎體骨密度與每個(gè)自變量之間的關(guān)聯(lián)Table 2 The association between vertebral bone mineral density and each independent variable

表3 股骨骨密度與每個(gè)獨(dú)立變量之間的關(guān)聯(lián)Table 3 The association between bone mineral density of the femur and each independent variable

表4 多重邏輯回歸分析兩組之間的關(guān)聯(lián)Table 4 Multiple logistic regression analysis of the relationship between the two groups

表5 根據(jù)蛋白尿的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的患病率差異Table 5 Prevalence difference of osteopenia and osteoporosis according to the proteinuria

3 討論

雖然有幾項(xiàng)研究報(bào)道DM與病理性骨折的高風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)，但DM與骨質(zhì)疏松癥之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議[9]。最近的研究報(bào)道了1型DM與BMD降低之間的關(guān)聯(lián)，而2型DM患者通常BMD適度增加或不變[4]。鑒于BMD與骨折率之間存在差異，可能存在影響新骨形成、骨微結(jié)構(gòu)、骨質(zhì)量或骨密度的其他臨床因素。DM患者可能由于多種機(jī)制導(dǎo)致骨質(zhì)量降低，包括高胰島素血癥、高級(jí)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)的沉積、血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)水平降低、高鈣尿癥、微血管病變、炎癥和腎功能衰竭[10]。腎臟是調(diào)節(jié)鈣和磷代謝的重要器官，不僅是甲狀旁腺激素(PTH)的靶器官，也是產(chǎn)生骨化三醇的主要成分[1，25-(OH)2D)]的器官[9]。在eGFR低于60 mL/min的慢性腎功能衰竭(CRF)中，磷排出受阻，導(dǎo)致PTH升高，引起1，25-(OH)2D水平下降。因此，由于骨轉(zhuǎn)換異常、偶聯(lián)和礦化，在75%～100%的CRF患者中觀察到腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的骨病[11]。在eGFR進(jìn)一步降低至20～40 mL/min的患者中，體內(nèi)的PTH水平也隨著腎功能的惡化而增加，患者骨組織代謝異常，鈣和磷穩(wěn)態(tài)受損[12]。

傳統(tǒng)上認(rèn)為GFR是腎功能的最佳總體指標(biāo)，并且通過(guò)測(cè)量24 h尿樣中的血清Cr和Cr排泄以及計(jì)算CCr來(lái)估計(jì)。對(duì)于2型糖尿病患者，建議對(duì)蛋白尿進(jìn)行年度評(píng)估，以監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。由于方便，UACR測(cè)試已被用作2型糖尿病患者的一線年度篩查測(cè)試[13]。微量白蛋白尿是增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力且獨(dú)立的標(biāo)志，也是一種常見(jiàn)的病理生理過(guò)程，如內(nèi)皮功能障礙，可能解釋了微量白蛋白尿與心血管疾病之間的關(guān)系；此外，腎小球基底膜的內(nèi)皮功能障礙可以改變腎臟的腎小球屏障通透性，促進(jìn)尿白蛋白的排泄[14]。在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的早期階段，內(nèi)皮功能障礙降低了一氧化氮的生物利用度；由于蛋白尿與內(nèi)皮功能障礙和損傷有關(guān)，它也可能在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展中起關(guān)鍵作用[15]。此外，有研究已經(jīng)證明了動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)BMD和骨代謝的影響[16]。動(dòng)脈粥樣硬化和骨質(zhì)疏松癥之間的病理生理機(jī)制很復(fù)雜，在動(dòng)脈粥樣硬化期間，一些炎性細(xì)胞因子如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α的血清水平升高促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展，這些炎性細(xì)胞因子是骨吸收的有效刺激物[17]，單核細(xì)胞的骨吸收潛力與絕經(jīng)后婦女的血清IL-1、IL-6和腫瘤壞死因子-α水平直接相關(guān)；此外，這些細(xì)胞因子刺激破骨細(xì)胞前體的增殖和分化，導(dǎo)致骨量減少[18]。蛋白尿和BMD似乎在結(jié)合時(shí)具有很強(qiáng)的關(guān)系，并且有助于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展。

在這項(xiàng)研究中，影響脊柱和股骨BMD的因素包括年齡、BMI和CCr。與正常白蛋白尿相比，用UACR測(cè)量的微量或大量白蛋白尿與骨質(zhì)疏松癥顯著相關(guān)。這意味著最近腎臟評(píng)估標(biāo)志物UACR的增加可能與絕經(jīng)后2型糖尿病患者的骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。在UACR小于30 mg/g Cr的患者中證實(shí)了更高的骨質(zhì)減少率。然而，據(jù)信這種高概率骨質(zhì)減少率是由于骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生率低。根據(jù)GFR進(jìn)行分類，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。因?yàn)閁ACR和GFR都與腎臟有關(guān)，所以似乎沒(méi)有理由單獨(dú)分割GFR。根據(jù)多因素Logistic回歸分析結(jié)果，腎臟標(biāo)志物中CCr在兩組之間存在顯著相關(guān)性。然而，根據(jù)BMD的結(jié)果，UACR與兩組之間沒(méi)有顯著相關(guān)性。

本研究有其局限性。首先，因?yàn)槭茉囌呤?型DM的絕經(jīng)后婦女，雌激素缺乏和DM可能影響B(tài)MD或骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率，但是無(wú)法評(píng)估雌激素水平或藥物治療。其次，本研究招募血清Cr水平低于2.0 mg/dL的患者，以檢測(cè)研究對(duì)象的早期骨折風(fēng)險(xiǎn)。第三，本研究沒(méi)有評(píng)估骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。最后，本研究是基于橫斷面研究，另一項(xiàng)需要大量人群的前瞻性研究?？傊?，本研究表明尿蛋白和肌酐比率可能是絕經(jīng)后2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)增加的有用生物標(biāo)志物。